Bezpieczeństwo terapii skojarzonej statyn i fibratów – analiza danych klinicznych

Czy zmiana stylu życia zwiększa ryzyko dyslipidemii?

Wzrost standardu życia i zmiana diety przyczyniły się do znaczącego wzrostu częstości występowania dyslipidemii. Wady genetyczne oraz niezdrowy styl życia stanowią dwa kluczowe czynniki ryzyka hiperlipidemii. Szczególnie zmiana struktury żywieniowej w kierunku diety wysokotłuszczowej, wysokocukrowej i wysokokalorycznej, a także spożywanie żywności ultra-przetworzonej, doprowadziły do gwałtownego wzrostu częstości występowania dyslipidemii. Hipercholesterolemia stanowi główny czynnik przyczyniający się do rozwoju chorób sercowo-naczyniowych, które są jedną z głównych przyczyn zgonów dorosłych w Stanach Zjednoczonych i powodują ogromne straty ekonomiczne każdego roku. Liczne wytyczne zalecają stosowanie statyn w celu zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności związanej z tymi schorzeniami. Cholesterol lipoprotein o niskiej gęstości (LDL-C) służy jako kluczowy cel interwencji w redukcji miażdżycowej choroby sercowo-naczyniowej (ASCVD). U pacjentów z hipertriglicerydemią występują podwyższone poziomy rezydualnych lipoprotein, które prawdopodobnie wywierają efekt miażdżycorodny. W konsekwencji, cholesterol nie-HDL jest również stosowany jako pomocniczy cel interwencji. Chociaż statyny skutecznie obniżają poziom LDL-C, osiągnięcie kompleksowej regulacji lipidów wymaga jednoczesnego stosowania innych środków modulujących lipidy.

Jak działają statyny i fibraty oraz jakie niosą ryzyko?

Inhibitory reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA), znane jako statyny, są szeroko zalecane w celu zmniejszenia częstości występowania i śmiertelności z powodu chorób sercowo-naczyniowych. Statyny działają głównie poprzez hamowanie reduktazy HMG-CoA, tym samym utrudniając syntezę cholesterolu w organizmie. Fibraty mogą zwiększać aktywność lipazy lipoproteinowej i zmniejszać poziom trójglicerydów. Wytyczne ESC dotyczące lipidów z 2019 roku sugerują, że kombinacja statyn i fibratów może być rozważana, gdy poziom TG u pacjenta przekracza 2,3 mmol/L. Według chińskich wytycznych zarządzania lipidami z 2023 roku, osoby z ASCVD lub wysokim ryzykiem powinny otrzymywać terapię statynami w umiarkowanej dawce, jeśli ich TG > 2,3 mmol/L, a fibraty mogą być podawane w celu dalszego zmniejszenia ryzyka ASCVD. Mimo to, korzyści sercowo-naczyniowe wynikające z kombinacji statyn i fibratów pozostają przedmiotem debaty i kontrowersji w środowisku naukowym. Bezpieczeństwo łączenia statyn i fibratów w populacji chińskiej uznaje się za akceptowalne, jednak konieczna jest dalsza weryfikacja w celu ustalenia długoterminowego bezpieczeństwa tej kombinacji.

Ze względu na podobne szlaki metaboliczne statyn i fibratów, ich kombinacja może potencjalnie powodować uszkodzenie wątroby i zwiększać ryzyko zapalenia mięśni i miopatii, znacznie zwiększając częstość występowania zdarzeń niepożądanych (AEs). Dobrze wiadomo, że jednoczesne podawanie statyn i fibratów może powodować znaczące reakcje niepożądane. W 2001 roku wprowadzono na rynek ceriwastatynę, obiecującą statynę; jednak Bayer Pharmaceutical, jej producent, następnie przeciwwskazał kombinację ceriwastatyny i gemfibrozylu z powodu częstych i poważnych zgłoszeń zgonów związanych z rabdomiolizą. W konsekwencji, Bayer wycofał ceriwastatynę z międzynarodowego rynku leków w tym samym roku. Ogólnie rzecz biorąc, etykiety leków dotyczące AEs po terapii kombinowanej tymi dwoma lekami są nadal niewystarczające, co nie sprzyja faktycznym zastosowaniom klinicznym. Bezpieczeństwu łączenia statyn i fibratów należy poświęcić znaczną uwagę.

Czy dane z rzeczywistego świata wspierają ocenę bezpieczeństwa leków?

Dane z rzeczywistego świata mogą dostarczyć informacji o bezpieczeństwie leków po wprowadzeniu na rynek, co jest korzystne dla klinicystów przy ocenie korzyści i ryzyka. Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (za pośrednictwem systemu raportowania zdarzeń niepożądanych FDA, FAERS), Światowa Organizacja Zdrowia (za pośrednictwem VigiBase) oraz Europejska Agencja Leków (za pośrednictwem Eudra Vigilance) to najczęściej używane bazy danych do raportowania spontanicznych reakcji niepożądanych na leki za granicą. Pliki danych FAERS są dostarczane w formacie ASCII lub SGML, aby zapewnić spójność w kompilowaniu danych o lekach i zdarzeniach niepożądanych. Transfer informacji między bazami danych odbywa się bezpośrednio przy użyciu znormalizowanych formatów danych, ponieważ FDA akceptuje tylko elektroniczne zgłoszenia ICSR w formacie XML.

W niniejszym badaniu uzyskano dane z OpenFDA, publicznego projektu danych w Stanach Zjednoczonych, a oryginalne dane o zdarzeniach niepożądanych zostały zaimportowane przez FAERS. FAERS gromadzi spontaniczne raporty o bezpieczeństwie i raporty z badań klinicznych po wprowadzeniu na rynek dotyczące leków stosowanych w Stanach Zjednoczonych i za granicą. Wszystkie zdarzenia niepożądane zostały zakodowane przy użyciu terminów preferowanych (PT) z Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA). Wykorzystano Research AE jako narzędzie analityczne do wyodrębnienia raportów o zdarzeniach niepożądanych z bazy danych FAERS, która obejmowała okres od 1 stycznia 2004 do 19 marca 2020 roku. Użyto nazw generycznych rosuwastatyny i fenofibratu jako słów kluczowych do przeprowadzenia wyszukiwań, a raporty o zdarzeniach niepożądanych zostały uwzględnione, gdy rosuwastatyna i fenofibrat były pierwszymi podejrzanymi lekami. Raporty dotyczące chorób, które były związane ze wskazaniami leków lub chorobą współistniejącą, zostały wykluczone z analizy, pozostałe raporty z 250 najczęstszych przypadków AE zostały pozostawione do wykrywania sygnałów w celu oceny związku między lekami a zdarzeniami niepożądanymi.

Czy analiza dysproporcjonalności ujawnia nowe sygnały bezpieczeństwa?

Analiza dysproporcjonalności jest powszechnie stosowaną metodą analityczną do wydobywania sygnałów zdarzeń niepożądanych, którą można podzielić na dwie kategorie: metody frekwencjonistyczne i bayesowskie. Nie ma dostępnego “złotego standardu”, każda z powyższych metod ma swoje wady. Zarówno proporcjonalny współczynnik raportowania (PRR) jak i współczynnik szans raportowania (ROR) są metodami frekwencjonistycznymi. Są one łatwe do obliczenia i mogą prowadzić do bardziej wrażliwego wyniku niż podejścia bayesowskie. Bayesowska sieć neuronowa propagacji zaufania (BCPNN) jest zawsze stosowalna i duża liczba obliczeń może być wykonana efektywnie. Oba podejścia wiążą się z nieodłącznymi wadami, w tym: ograniczenia metody statystycznej frekwencjonistycznej obejmują głównie: i) mogą być wykrywane fałszywie pozytywne sygnały oraz ii) mierzone wartości są wrażliwe na małe wahania. Odpowiednio, ograniczenie Bayesowskiej Sieci Neuronowej Propagacji Zaufania (BCPNN) obejmuje głównie: i) mogą być wykrywane fałszywie negatywne sygnały, ii) mierzone wartości nie są specyficzne oraz iii) wartość sygnału jest trudna do obliczenia. Żaden algorytm nie jest uniwersalnie lepszy od innych. W niniejszym badaniu zastosowano PRR, ROR i BCPNN do wykrywania sygnałów bezpieczeństwa. Kryteria PRR i ROR były: a ≥ 3, dolna granica 95% dwustronnego przedziału ufności (CI) > 1, a kryteria BCPNN były: IC-2SD > 0. Im wyższe wyniki PRR, ROR i BCPNN, tym silniejszy związek między lekami a zdarzeniami niepożądanymi. Dodatkowo, aby zidentyfikować wpływ różnic płciowych na zdarzenia niepożądane, przeanalizowano 10 najczęściej zgłaszanych zdarzeń niepożądanych i przeprowadzono analizę ROR (ROR > 1 oznacza wyższe prawdopodobieństwo wystąpienia zdarzeń niepożądanych u kobiet.

W tym badaniu łącznie 3587 zdarzeń niepożądanych zgłoszono przy stosowaniu rosuwastatyny i fenofibratu jako pierwszych podejrzanych leków. Głównymi sprawozdawcami byli lekarze (21,60%), farmaceuci (6,08%) i inny personel medyczny (14,75%). Najwyższy odsetek zgłoszeń pochodził od konsumentów i personelu niemedycznego. Ponadto, więcej było pacjentów płci męskiej (54,47%) niż żeńskiej (41,43%), a pacjenci w wieku 45-64 lat stanowili największy odsetek (31,28%). Co istotne, odsetek poważnych zdarzeń niepożądanych wynosił 43,41% po terapii skojarzonej, z czego 1110 (30,95%) zgłoszonych przypadków to hospitalizacja lub przedłużona hospitalizacja.

W wyniku badania wykryto łącznie 68 sygnałów bezpieczeństwa spośród 250 najczęstszych zdarzeń niepożądanych w 3587 zdarzeniach. 40 (58,82%) sygnałów bezpieczeństwa, obejmujących 12 klas układów narządów (SOC), było wymienionych w ulotkach leków. Najczęstsze zdarzenia niepożądane dotyczyły chorób układu pokarmowego (468 zgłoszeń, 13,05%), chorób układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej (400 zgłoszeń, 11,15%), chorób ogólnych (292 zgłoszenia, 18,14%), badań diagnostycznych (272 zgłoszenia, 7,58%) oraz chorób układu nerwowego (186 zgłoszeń, 5,19%). Dodatkowo, 28 (41,18%) sygnałów nie było uwzględnionych w ulotkach leków, w tym głównie zaczerwienienie, ból pleców, utrata wagi, słaby apetyt i inne.

Czy obserwowane zdarzenia niepożądane wpływają na praktykę kliniczną?

Analiza zdarzeń niepożądanych wykazała również, że kobiety wykazują większą podatność na doświadczanie zdarzeń niepożądanych, w tym bólu, nudności, zmęczenia, mialgii, biegunki, duszności, bólu głowy, osłabienia i zawrotów głowy. Z kolei mężczyźni są bardziej narażeni na utratę wagi. Te różnice między płciami są istotne klinicznie i powinny być brane pod uwagę przy indywidualizacji terapii.

Zgodnie z wynikami badania przesiewowego sygnałów, podczas łączonego leczenia rosuwastatyną i fenofibratem, wzrosło ryzyko zaburzeń układu pokarmowego, zaburzeń układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej, zaburzeń ogólnych, nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych oraz zaburzeń neurologicznych, co jest zgodne z wcześniejszymi badaniami. Najczęściej zgłaszane zdarzenia niepożądane dotyczyły układu pokarmowego, głównie objawiające się nudnościami, biegunką i innymi dolegliwościami, które mogłyby wpływać na apetyt i jakość snu pacjentów, zwiększając tym samym ich dyskomfort, a nawet powodować przerwanie leczenia w ciężkich przypadkach, znacznie ograniczając efekt terapeutyczny. Aby poprawić przestrzeganie zaleceń dotyczących leków przez pacjentów, można wzmocnić przewodnik dotyczący leków i edukację zdrowotną, umożliwiając im pełne zrozumienie choroby i leków, zmniejszenie obciążenia psychicznego i dostosowanie diety w miarę potrzeb.

Jakie są ograniczenia i wyzwania w analizie bezpieczeństwa?

Ponadto, ponieważ zarówno statyny, jak i fibraty mają potencjał powodowania uszkodzenia wątroby, zapalenia mięśni i miopatii, ich kombinacja jest bardziej narażona na powodowanie uszkodzenia wątroby i nerek, a także bóle mięśni. Dlatego zaleca się ścisłe monitorowanie wskaźników kinazy kreatynowej i enzymów wątrobowych, a także zgłaszanie wszystkich niewyjaśnionych bólów i dolegliwości mięśniowych. Ponadto, dla specjalnych populacji, takich jak osoby starsze i dzieci, osoby z nadwagą lub szczupłe oraz pacjenci jednocześnie stosujący kilka leków, dawka może być dostosowana zgodnie z tolerancją pacjenta, aby uniknąć poważnych zdarzeń niepożądanych.

Na podstawie badania przesiewowego sygnałów z bazy danych FAERS stwierdzono, że 28 sygnałów nie zostało uwzględnionych w ulotce leku, głównie obejmujących zaczerwienienie, ból pleców, utratę wagi i utratę apetytu, co sugeruje możliwe zdarzenia niepożądane poza instrukcjami podczas rzeczywistego stosowania rosuwastatyny i fenofibratu. Stąd nasze badanie ma na celu dostarczenie danych wsparcia poza instrukcjami dla szybkiej oceny klinicznej leków łączonych.

Jednak to badanie nadal ma pewne niedoskonałości. Wykrywanie sygnału opierało się na bazie danych spontanicznych zgłoszeń, co sprzyja pominiętym, zduplikowanym, niekompletnym i nieregularnym raportom. Podczas gdy zgłoszenia konsumentów lub personelu niemedycznego stanowiły największy odsetek, ta podgrupa raportów wykazywała większą tendencję do niekompletności i nieregularności, co w konsekwencji wpływało na dokładność analizy danych. Ponadto, analiza dysproporcjonalności koncentrowała się na liczbie zgłoszeń, co nie uwzględniało rozkładu czasu do wystąpienia. Nie uwzględniono również podstawowych chorób pacjentów i innych kwestii związanych z łączonym leczeniem, a także raportów, w których jeden lek uznano za lek podejrzany, a drugi lek za lek towarzyszący. Ponadto, ponieważ trudno jest zidentyfikować, któremu pacjentowi przepisano te leki i z jakiego powodu, w naszej analizie uwzględniono również wielu heterogenicznych pacjentów. Dodatkowo, ponieważ PT był ustalony, policzyliśmy zdarzenia niepożądane i sprawdziliśmy je obiektywnie z ulotkami leków, co mogło zniekształcić ocenę, czy zdarzenie niepożądane było oczekiwane, czy nie. Co więcej, sygnały bezpieczeństwa wykryte w badaniu wskazywały jedynie na statystyczną korelację między lekami a zdarzeniami niepożądanymi, konkretne metody badania interakcji lek-lek nadal muszą być rozważone w dalszych badaniach.

W oparciu o bazę danych FDA dotyczącą zdarzeń niepożądanych, to badanie zidentyfikowało łącznie 68 pozytywnych sygnałów. Najczęstsze zdarzenia niepożądane obserwowane przy kombinacji rosuwastatyny i fenofibratu dotyczyły chorób układu pokarmowego, chorób układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej, chorób ogólnych, badań diagnostycznych oraz chorób układu nerwowego. Dodatkowo, analiza danych z bazy FAERS ujawniła 28 sygnałów głównie związanych z zaczerwienieniem, bólem pleców, utratą wagi, słabym apetytem i innymi, które nie były uwzględnione w ulotkach leków. Dlatego więcej uwagi należy poświęcić terapii skojarzonej statyną i fibratem. Analiza danych z rzeczywistego świata może zapewnić pomocne odniesienie dla szybkiej oceny klinicznej i dalszego promowania racjonalnego stosowania leków w praktyce klinicznej.

Podsumowanie

Analiza danych z bazy FDA (FAERS) dotyczących bezpieczeństwa równoczesnego stosowania rosuwastatyny i fenofibratu wykazała 3587 zgłoszonych działań niepożądanych, z czego 43,41% stanowiły poważne zdarzenia. Zidentyfikowano 68 sygnałów bezpieczeństwa, w tym 28 nieuwzględnionych w ulotkach leków. Najczęstsze działania niepożądane dotyczyły układu pokarmowego (13,05%), mięśniowo-szkieletowego (11,15%) oraz chorób ogólnych (18,14%). Kobiety wykazywały większą podatność na działania niepożądane takie jak ból, nudności, zmęczenie czy mialgia. Badanie wskazuje na potrzebę ścisłego monitorowania pacjentów podczas terapii skojarzonej, szczególnie w zakresie funkcji wątroby i mięśni. Wyniki sugerują konieczność aktualizacji informacji o bezpieczeństwie w ulotkach leków oraz indywidualizacji terapii w zależności od płci pacjenta.

Bibliografia

Li Qun, Shan Wenya and Wu Saiwei. Safety assessment of rosuvastatin-fenofibrate combination in the treatment of hyperlipidemia based on FDA’s adverse event reporting system database. Frontiers in Pharmacology 2025, 16, 83-94. DOI: https://doi.org/10.3389/fphar.2025.1415701.