Jak działa innowacyjny model PCTS?
Badanie ex vivo przeprowadzone na precyzyjnie ciętych wycinkach tkankowych (PCTS) z gruczołów trawiennych małży Mytilus galloprovincialis wykazało potencjał hipolipidemiczny naturalnego alkaloidu morskiego – caulerpiny (CAU). To pionierskie badanie porównawcze zestawiło działanie CAU z syntetycznym lekiem hipolipidemicznym – fenofibratem (FFB), oceniając ich wpływ na metabolizm lipidów oraz homeostazę redoks.
W badaniu wykorzystano model PCTS z gruczołów trawiennych małży, który zachowuje fizjologiczną architekturę tkanki, co pozwala na uzyskanie wyników bardziej zbliżonych do warunków in vivo w porównaniu do izolowanych komórek. Badanie spełnia zasady 3R (Refinement, Reduction, Replacement), promujące odpowiedzialne eksperymentowanie naukowe z ograniczonym wykorzystaniem zwierząt. Wycinki tkankowe były eksponowane na CAU i FFB w stężeniu 100 μM przez 24, 48 i 72 godziny.
Jakie są kluczowe wyniki eksperymentu?
Wyniki wykazały, że zarówno CAU, jak i FFB powodowały zmniejszenie zawartości lipidów neutralnych w PCTS, z wyraźnym efektem po 48 i 72 godzinach ekspozycji. Efekt ten był powiązany ze zwiększoną aktywnością enzymatyczną acyl-CoA oksydazy (ACOX) po 72 godzinach ekspozycji na CAU oraz podwyższonym poziomem mRNA ACOX po 48 godzinach ekspozycji na FFB. Obserwacje te sugerują, że hipolipidemiczne właściwości CAU mogą wynikać z aktywacji katabolizmu lipidów, podobnie jak w przypadku FFB, który jest znanym agonistą receptorów PPARα.
Co istotne, pomimo zwiększonej zawartości lipofuscyny w tkankach eksponowanych na oba związki, nie zaobserwowano istotnych zmian w ekspresji genów związanych ze stresem oksydacyjnym (Cu, Zn superoxide dismutase, catalase, glutathione S-transferase i 70 kDa heat shock proteins). Sugeruje to, że wzrost poziomu lipofuscyny może być związany raczej ze zwiększonym katabolizmem i degradacją lipidów niż z zaburzeniem homeostazy oksydacyjnej.
Interesującą różnicą między CAU a FFB była odpowiedź w zakresie ekspresji genów związanych z metabolizmem i wydalaniem ksenobiotyków. Po 48 godzinach ekspozycji na FFB zaobserwowano znaczący wzrost poziomu transkryptów cyp3a1 i abcb1 (kodującego P-glikoproteinę), podczas gdy CAU nie wywołało istotnych zmian w ekspresji tych genów. Sugeruje to, że CAU może mieć wolniejszy metabolizm niż FFB lub wykorzystywać inne szlaki metaboliczne.
- Zachowuje fizjologiczną architekturę tkanki, zapewniając wyniki zbliżone do warunków in vivo
- Spełnia zasady 3R etycznego eksperymentowania (Refinement, Reduction, Replacement)
- Pozwala na ocenę efektów bez wywoływania stresu oksydacyjnego u organizmów testowych
- Wpisuje się w koncepcję One Health, łączącą zdrowie ekosystemów, zwierząt i ludzi
Czy naturalny alkaloid może konkurować z fenofibratem?
Wyniki te mają istotne implikacje dla potencjalnego zastosowania CAU jako naturalnego związku hipolipidemicznego. Obniżenie poziomu lipidów neutralnych i aktywacja szlaków β-oksydacji kwasów tłuszczowych, przy jednoczesnym braku wyraźnej indukcji stresu oksydacyjnego, czynią CAU obiecującym kandydatem do dalszych badań. Ponadto, fakt, że CAU wykazuje działanie podobne do FFB, ale bez znaczącej indukcji enzymów metabolizujących leki, może sugerować niższe ryzyko interakcji lekowych.
Wcześniejsze badania na rybach Diplodus sargus wykazały, że CAU działa jako podwójny częściowy agonista receptorów PPARα i PPARγ, indukując aktywację genów związanych z metabolizmem lipidów, podobnie jak FFB. W niniejszym badaniu potwierdzono te efekty również w modelu bezkręgowców morskich. Co więcej, wcześniejsze obserwacje ryb żywiących się Caulerpa cylindracea (źródłem CAU) wykazały, że wątrobowa akumulacja CAU była związana ze wzrostem parametrów uczestniczących w β-oksydacji kwasów tłuszczowych, w tym aktywności ACOX i transkrypcji PPARα.
Badanie to stanowi pierwszy krok w kierunku zrozumienia mechanizmów działania CAU jako potencjalnego środka hipolipidemicznego pochodzenia morskiego. Dalsze badania są niezbędne do pełniejszego scharakteryzowania jego właściwości farmakologicznych, mechanizmu działania oraz potencjalnych zastosowań terapeutycznych w leczeniu dyslipidemii i chorób sercowo-naczyniowych.
Jak badanie wpisuje się w koncepcję One Health?
Badanie to wpisuje się w koncepcję One Health, uznającą zdrowie ekosystemów, zwierząt i ludzi za ściśle powiązane i współzależne. Ocena efektów działania naturalnych produktów morskich w gatunkach bezkręgowców, takich jak małże, przyczynia się do bardziej holistycznego zrozumienia zarówno ich potencjalnych korzyści, jak i ryzyka ekologicznego.
Podsumowanie
Badanie porównawcze przeprowadzone na wycinkach tkankowych gruczołów trawiennych małży wykazało, że naturalny alkaloid morski caulerpina (CAU) posiada właściwości hipolipidemiczne porównywalne do syntetycznego fenofibrantu. Oba związki skutecznie redukowały zawartość lipidów neutralnych w tkankach poprzez aktywację szlaków β-oksydacji kwasów tłuszczowych, zwiększając aktywność enzymu acyl-CoA oksydazy. Kluczową różnicą między CAU a fenofibratem okazał się brak istotnej indukcji enzymów metabolizujących leki w przypadku alkaloidu morskiego, co sugeruje niższe ryzyko interakcji farmakologicznych. Mimo zwiększonej zawartości lipofuscyny w tkankach eksponowanych na oba związki, nie zaobserwowano zaburzeń homeostazy oksydacyjnej ani istotnych zmian w ekspresji genów związanych ze stresem oksydacyjnym. Wcześniejsze badania potwierdziły, że caulerpina działa jako podwójny częściowy agonista receptorów PPAR alfa i gamma, indukując aktywację genów związanych z metabolizmem lipidów. Model badawczy wykorzystujący precyzyjnie cięte wycinki tkankowe zachowuje fizjologiczną architekturę tkanki i spełnia zasady etycznego eksperymentowania, ograniczając wykorzystanie zwierząt laboratoryjnych. Wyniki wskazują na potencjał caulerpiny jako naturalnego środka w terapii dyslipidemii i chorób sercowo-naczyniowych, jednak wymagają dalszych badań nad mechanizmem działania i zastosowaniami klinicznymi.
