Jak zastosowano model Su/Hx do badania PAH?
W badaniu eksperymentalnym na modelu zwierzęcym naukowcy ocenili wpływ fenofibratu na rozwój tętniczego nadciśnienia płucnego (PAH) indukowanego metodą SU5416/hipoksja (Su/Hx). Model ten uznawany jest za najbardziej zbliżony do patofizjologii PAH u ludzi, odtwarzając kluczowe cechy choroby, w tym zmiany naczyniowe i molekularne.
Badanie przeprowadzono na szczurach Sprague Dawley podzielonych na trzy grupy: kontrolną, grupę z indukowanym PAH (Su/Hx) oraz grupę otrzymującą fenofibrat (100 mg/kg/dzień) równolegle z indukcją PAH (Su/Hx+FF). PAH wywołano poprzez podanie pojedynczej dawki SU5416 (20 mg/kg) z następczą 4-tygodniową ekspozycją na hipoksję i 2-tygodniowym okresem normoksji. Oceniano parametry hemodynamiczne, strukturalne oraz markery molekularne.
- Obniżał ciśnienie w prawej komorze serca i tętnicy płucnej
- Zapobiegał przerostowi prawej komory (wskaźnik Fultona)
- Redukował pogrubienie ścian naczyń płucnych o około 50%
- Hamował progresję do niewydolności prawej komory
Te efekty osiągnięto przy dawce 100 mg/kg/dzień w modelu Su/Hx, najbardziej zbliżonym do PAH u ludzi.
Jak fenofibrat wpływa na parametry hemodynamiczne?
Wyniki potwierdziły skuteczne wywołanie PAH w grupie Su/Hx, co manifestowało się wzrostem ciśnienia skurczowego prawej komory (RVSP, 79,65 mmHg vs 46,91 mmHg w grupie kontrolnej), średniego ciśnienia w tętnicy płucnej (mPAP, 45,01 mmHg vs 31,13 mmHg w grupie kontrolnej) oraz przerostem prawej komory ocenianym za pomocą wskaźnika Fultona (0,5112 vs 0,3082 w grupie kontrolnej). Znaczące było również pogrubienie ściany tętniczek płucnych. Podawanie fenofibratu skutecznie zapobiegało tym zmianom patologicznym – wartości parametrów w grupie Su/Hx+FF były zbliżone do grupy kontrolnej. Fenofibrat zmniejszał również elastancję tętnicy płucnej (PAEa), co wiązało się z redukcją pogrubienia ściany naczyń płucnych o około 50%.
U szczurów z grupy Su/Hx zaobserwowano fazę przejściową między adaptacyjną a nieadaptacyjną niewydolnością prawej komory. Zwierzęta wykazywały zwiększoną inotropię, co odzwierciedlało zwiększenie ciśnienia rozkurczowego prawej komory (RVDP) i maksymalnej dp/dt, wraz ze wzrostem wskaźnika Fultona. Te modyfikacje funkcji skurczowej i morfologii prawej komory występowały w odpowiedzi na przeciążenie ciśnieniowe spowodowane PAH. Jednocześnie zwiększyła się minimalna dp/dt, wskazując na zmniejszoną zdolność relaksacji w porównaniu z grupą kontrolną, prawdopodobnie z powodu zwiększonego obciążenia następczego. Leczenie fenofibratem znacząco poprawiało wskaźnik Fultona, RVDP i minimalną dp/dt, hamując progresję do niewydolności prawej komory.
- Moduluje układ renina-angiotensyna (RAS) – obniża angiotensynę II i zwiększa ekspresję ochronnych receptorów MAS oraz enzymu ACE2
- Przywraca równowagę w metabolizmie tlenku azotu (NO) – utrzymuje prawidłowe stężenie azotanów i azotynów
- Częściowo normalizuje ekspresję genów BMPR2 i Smad5, kluczowych w patogenezie PAH
Wyniki wskazują na potencjał fenofibratu jako kandydata do repozycjonowania leku w terapii PAH, wymagając dalszych badań klinicznych.
Czy modulacja układu RAS kluczem do terapii PAH?
Na poziomie molekularnym wykazano, że fenofibrat moduluje układ renina-angiotensyna (RAS). W tkance płucnej grupy Su/Hx zaobserwowano zwiększone stężenie angiotensyny II (Ang II) oraz podwyższony stosunek Ang II/Ang-(1-7), podczas gdy podawanie fenofibratu istotnie obniżało te wartości. Jednocześnie w badaniu immunohistochemicznym tkanek płucnych grupa Su/Hx+FF wykazywała zmniejszoną ekspresję receptora AT1R oraz zwiększoną ekspresję receptora MAS i enzymu konwertującego angiotensynę typu 2 (ACE2) w porównaniu z grupą Su/Hx.
W prawej komorze serca nie zaobserwowano znaczących zmian w stężeniu Ang II, natomiast poziomy Ang-(1-7) były znacząco wyższe w grupie Su/Hx+FF w porównaniu z grupą Su/Hx. Poziomy ACE2 były istotnie niższe w grupie Su/Hx w porównaniu z grupą kontrolną, a podawanie fenofibratu częściowo łagodziło ten spadek, choć różnica nie osiągnęła istotności statystycznej w porównaniu z grupą Su/Hx.
Czy fenofibrat przywraca równowagę molekularną?
Badacze ocenili również wpływ fenofibratu na metabolizm tlenku azotu (NO). W prawej komorze grupy Su/Hx odnotowano znaczący spadek stężenia azotanów (NO₃⁻) i azotynów (NO₂⁻), natomiast fenofibrat zapobiegał tym zmianom. Podobnie w tkance płucnej, fenofibrat utrzymywał prawidłowe stężenie NO₂⁻, które było obniżone w grupie Su/Hx.
Dodatkowo, ekspresja genów BMPR2 i Smad5, kluczowych w patogenezie PAH, była znacząco obniżona w tkance płucnej szczurów z grupy Su/Hx. Podawanie fenofibratu częściowo przywracało ich ekspresję, co sugeruje wielokierunkowy mechanizm działania tego leku.
Wyniki badania wskazują, że fenofibrat wywiera ochronne działanie w modelu PAH indukowanego metodą Su/Hx poprzez modulację RAS, utrzymanie bioaktywności NO oraz częściowe przywrócenie ekspresji genów szlaku BMP. Efekty te przekładają się na poprawę parametrów hemodynamicznych i zmniejszenie niekorzystnego remodelingu naczyniowego. Badanie sugeruje potencjał fenofibratu jako kandydata do repozycjonowania leku w terapii PAH, co może stanowić obiecującą strategię terapeutyczną wymagającą dalszej walidacji w badaniach klinicznych.
Podsumowanie
Badanie na modelu zwierzęcym Su/Hx wykazało, że fenofibrat skutecznie zapobiega rozwojowi tętniczego nadciśnienia płucnego poprzez wielokierunkowe mechanizmy działania. Lek normalizował parametry hemodynamiczne, w tym ciśnienie w prawej komorze i tętnicy płucnej, oraz zapobiegał przerostowi prawej komory i pogrubieniu ścian naczyń płucnych. Na poziomie molekularnym fenofibrat modulował układ renina-angiotensyna, obniżając stężenie angiotensyny II i zwiększając ekspresję ochronnych receptorów MAS oraz enzymu ACE2. Dodatkowo przywracał równowagę w metabolizmie tlenku azotu i częściowo normalizował ekspresję genów BMPR2 i Smad5, kluczowych w patogenezie PAH. Działanie fenofibratu hamowało progresję do niewydolności prawej komory i zmniejszało niekorzystny remodeling naczyniowy. Wyniki sugerują potencjał tego leku jako kandydata do repozycjonowania w terapii tętniczego nadciśnienia płucnego, co wymaga jednak dalszej walidacji w badaniach klinicznych u ludzi.
