Fenofibrat – działanie i zastosowanie w leczeniu zaburzeń lipidowych

Jak działa fenofibrat i kiedy go stosować?

Fenofibrat jest prolekiem aktywnego związku chemicznego, kwasu fenofibrynowego, który działa jako agonista receptora aktywowanego przez proliferatory peroksysomów-α (PPAR-α). Poprzez aktywację PPAR-α, fenofibrat zwiększa syntezę lipazy lipoproteinowej, indukuje syntezę lipoprotein wysokiej gęstości (HDL) i zmniejsza produkcję apolipoproteiny C w wątrobie. Fenofibrat wzmacnia również utlenianie kwasów tłuszczowych za pośrednictwem syntetazy acylo-koenzymu A i innych enzymów, co dodatkowo redukuje syntezę trójglicerydów.

Fenofibrat jest wskazany jako uzupełnienie diety w celu obniżenia podwyższonych poziomów lipoprotein niskiej gęstości (LDL), cholesterolu całkowitego, trójglicerydów i apolipoproteiny B oraz zwiększenia poziomów HDL u dorosłych pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią lub dyslipidemią mieszaną, a także w leczeniu dorosłych pacjentów z ciężką hipertriglicerydemią.

Jakie są kluczowe założenia badań klinicznych fenofibratu?

Zalecana początkowa dawka fenofibratu u dorosłych wynosi od 43 do 130 mg podawanych doustnie raz dziennie, którą można zwiększyć do 200 mg dziennie w zależności od postaci leku. Fenofibrat nie jest wykrywany w osoczu po podaniu doustnym, ponieważ lek jest szybko przekształcany w całym organizmie przez esterazy tkankowe i osoczowe w aktywny metabolit, kwas fenofibrynowy. Maksymalne stężenie kwasu fenofibrynowego w osoczu osiągane jest około 4-8 godzin po podaniu fenofibratu, a ekspozycja na kwas fenofibrynowy jest proporcjonalna do dawki między niskimi (48 mg) a wysokimi (145 mg) dawkami fenofibratu ocenianymi w prezentowanym badaniu. Kwas fenofibrynowy jest lekiem silnie związanym z białkami (99%), który łączy się z kwasem glukuronowym, tak że około 60% początkowej dawki fenofibratu jest wydalane z moczem jako kwas fenofibrynowy i glukuronid kwasu fenofibrynowego, a 25% jest wydalane z kałem.

Istnieją ograniczone dane potwierdzające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania fenofibratu u pacjentów z zaawansowanym włóknieniem wątroby lub wyrównaną marskością wątroby z powodu stłuszczeniowej choroby wątroby związanej z zaburzeniami metabolicznymi (MAFLD) lub stłuszczeniowego zapalenia wątroby związanego z dysfunkcją metaboliczną (MASH). Dostępna literatura opisuje niewielkie badania oceniające fenofibrat u pacjentów z pierwotną marskością żółciową, których choroba ma niewystarczającą odpowiedź na kwas ursodeoksycholowy. Ponadto, farmakokinetyka fenofibratu nie była wcześniej opisywana u pacjentów z upośledzeniem czynności wątroby lub zaawansowanym włóknieniem wątroby.

Celem badań opisanych w artykule była ocena farmakokinetyki i bezpieczeństwa fenofibratu u uczestników z łagodnym upośledzeniem czynności wątroby oraz u uczestników z zaawansowanym włóknieniem spowodowanym MAFLD, aby wspierać potencjalną terapię skojarzoną fenofibratu z firsocostatem, lekiem eksperymentalnym ocenianym w leczeniu MASH. Firsocostat jest inhibitorem karboksylazy acetylo-koenzymu A (ACC), który zmniejsza wątrobową lipogenezę de novo. Wcześniejsze badania wykazały, że połączenie cilofexoru i firsocostatu w leczeniu MASH z zaawansowanym włóknieniem (stadium F3 lub F4) było dobrze tolerowane i znacznie poprawiało wyniki związane z martwiczo-zapalnymi i zwłóknieniowymi zmianami w porównaniu z pojedynczymi środkami, co potwierdza potencjalną korzyść terapii skojarzonej. Jednak u niektórych pacjentów leczonych inhibitorami ACC, w tym firsocostatem, obserwowano wzrost stężenia trójglicerydów w surowicy.

W badaniu fazy 1 oceniano farmakokinetykę, bezpieczeństwo i tolerancję pojedynczej dawki fenofibratu u uczestników z łagodnym upośledzeniem czynności wątroby i zdrowych dopasowanych uczestników. Badanie fazy 2a oceniało farmakokinetykę, bezpieczeństwo i tolerancję fenofibratu w połączeniu z firsocostatem u uczestników z MAFLD bez marskości wątroby i z marskością wątroby.

Oba badania przeprowadzono zgodnie z uznanymi międzynarodowymi standardami naukowymi i etycznymi, w tym z wytycznymi Międzynarodowej Rady Harmonizacji Wymagań Technicznych dla Rejestracji Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi dotyczącymi Dobrej Praktyki Klinicznej oraz z pierwotnymi zasadami zawartymi w Deklaracji Helsińskiej. Badanie fazy 1 przeprowadzono w pięciu ośrodkach w Stanach Zjednoczonych, a badanie fazy 2a w pięciu innych ośrodkach, również w Stanach Zjednoczonych. Protokoły obu badań zostały zatwierdzone przez niezależne komisje etyczne lub Instytucjonalne Komisje Rewizyjne uczestniczących ośrodków badawczych. Od wszystkich uczestników uzyskano świadomą zgodę.

Jak przebiegała ocena farmakokinetyki i bezpieczeństwa?

Badanie fazy 1 było otwartym, wieloośrodkowym badaniem z pojedynczą dawką, w grupach równoległych, które oceniało firsocostat i fenofibrat u uczestników z upośledzeniem czynności wątroby i uczestników z prawidłową czynnością wątroby. Badanie to składało się z czterech kohort; kohorty 1-3 otrzymywały firsocostat (n = 54), a kohorta 4 otrzymywała fenofibrat (n = 20). Tylko uczestnicy z łagodnym upośledzeniem czynności wątroby lub prawidłową czynnością wątroby, którzy otrzymali fenofibrat, zostali uwzględnieni w analizie w tej publikacji (kohorta 4). Uczestnicy z prawidłową czynnością wątroby byli dopasowani jeden do jednego pod względem wieku (±10 lat), płci, rasy i wskaźnika masy ciała (BMI) (±15%) do uczestników z upośledzeniem czynności wątroby. Uczestnicy otrzymali pojedynczą doustną dawkę fenofibratu 48 mg w dniu 1, po nocnym poście (bez jedzenia ani picia z wyjątkiem wody przez co najmniej 10 godzin) i zostali wypisani z kliniki w dniu 5.

Kwalifikujący się uczestnicy byli w wieku 18-70 lat z BMI 18-36 kg/m² i byli w ogólnie dobrym stanie zdrowia w momencie badania przesiewowego. Uczestnicy z łagodnym upośledzeniem czynności wątroby musieli również mieć przewlekłą diagnozę (>6 miesięcy) upośledzenia czynności wątroby z klasyfikacją Child–Pugh A, bez klinicznie istotnych zmian w chorobie w ciągu 3 miesięcy przed podaniem fenofibratu, oraz bez zmian w jednocześnie stosowanych lekach w ciągu 4 tygodni przed podaniem fenofibratu. Uczestnicy z przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B, kobiety w ciąży lub osoby z jakimikolwiek przeciwwskazaniami do stosowania fenofibratu innymi niż upośledzenie czynności wątroby (zgodnie z zatwierdzonym pakietem informacyjnym) zostali wykluczeni z badania.

Badanie fazy 2a było wieloośrodkowym, koncepcyjnym, otwartym badaniem. Kwalifikujący się uczestnicy zostali losowo przydzieleni (1:1) do wstępnego leczenia fenofibratem 48 mg lub fenofibratem 145 mg raz dziennie przez 2 tygodnie (od dnia -14 do dnia -1). Po fazie wstępnego leczenia uczestnicy nadal otrzymywali tę samą dawkę fenofibratu podawaną w fazie wstępnego leczenia, a dodatkowo firsocostat 20 mg raz dziennie przez 24 tygodnie. Głównym punktem końcowym badania było bezpieczeństwo fenofibratu i firsocostatu u uczestników z MAFLD. Profil farmakokinetyczny kwasu fenofibrynowego (głównego metabolitu fenofibratu) oceniano jako eksploracyjny punkt końcowy.

W badaniu fazy 1 próbki do badań farmakokinetycznych pobierano w dniu 1 przed dawką (≤5 min przed dawkowaniem) oraz 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 48, 72 i 96 godzin po dawkowaniu. W badaniu fazy 2a intensywne pobieranie próbek farmakokinetycznych przeprowadzono w podgrupie uczestników, którzy wyrazili dodatkową zgodę. Próbki pobierano przez 24 godziny po podaniu leku podczas pojedynczej wizyty między dniem 1 a tygodniem 24. Ponieważ uczestnicy byli wstępnie leczeni w sposób ciągły fenofibratem przez 14 dni przed fazą jednoczesnego podawania fenofibratu i firsocostatu (dni badania -14 do -1), wszystkie wartości parametrów fenofibratu uzyskane z intensywnego pobierania próbek farmakokinetycznych były uważane za stan stacjonarny.

Do analizy próbek wykorzystano komercyjnie dostępną metodę bioanalityczną do oceny kwasu fenofibrynowego w osoczu ludzkim, opracowaną i zwalidowaną w Covance Laboratories (Madison, WI). Próbki analizowano metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej sprzężonej z tandemową spektrometrią mas (LC-MS/MS). Walidacja metody spełniała oczekiwania przedstawione w wytycznych Amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków (FDA) dotyczących walidacji metod bioanalitycznych. Wszystkie próbki analizowano w ramach czasowych wspieranych przez dane dotyczące stabilności przechowywania w stanie zamrożonym. Dolna i górna granica oznaczalności kwasu fenofibrynowego wynosiła odpowiednio 50 i 25 000 ng/ml. Precyzja wewnątrzdzienna, wyrażona jako procentowy współczynnik zmienności, i dokładność, wyrażona jako procentowy błąd względny, wahały się odpowiednio od 1,2% do 6,5% i od -3,0% do 7,4%. Precyzja międzydzienna, wyrażona jako procentowy współczynnik zmienności, i dokładność, wyrażona jako procentowy błąd względny, wahały się odpowiednio od 2,7% do 4,5% i od -1,0% do 3,4%.

Parametry farmakokinetyczne oszacowano za pomocą oprogramowania Phoenix WinNonlin 7.0 (Certara, LP, Princeton, NJ) przy użyciu metod niekompartmentowych. Próbkom oznaczonym ilościowo poniżej dolnej granicy oznaczalności (LLOQ), które wystąpiły przed osiągnięciem pierwszego oznaczalnego stężenia, przypisano wartość stężenia zero. Próbki, które były poniżej LLOQ we wszystkich innych punktach czasowych, traktowano jako brakujące dane. Parametry farmakokinetyczne obejmowały pole pod krzywą stężenia w osoczu w stosunku do czasu (AUC) ekstrapolowane do nieskończonego czasu (AUC_inf) i okres półtrwania eliminacji (t_1/2) dla badania fazy 1 oraz AUC w stanie stacjonarnym od czasu zero do 24 godzin (AUC_ss,0‐24) dla badania fazy 2a. Maksymalne obserwowane stężenie w osoczu (C_max) i czas do C_max (T_max) oceniano w obu badaniach.

W badaniu fazy 1 dotyczącym upośledzenia czynności wątroby wielkość próby 16 uczestników nadających się do oceny (8 na grupę, co jest typowe dla podobnych badań dotyczących upośledzenia narządów) obliczono, aby osiągnąć co najmniej 90% prawdopodobieństwa dla AUC_inf i C_max szacowanych dwustronnych 90% przedziałów ufności (CI) mieszczących się w zakresie 0,5-2,0 dla geometrycznych średnich najmniejszych kwadratów (GLSM) stosunków łagodnego upośledzenia czynności wątroby względem grupy z prawidłową czynnością wątroby, jeśli szacowany stosunek GLSM wynosił 1,0. Oszacowania te zakładały odchylenie standardowe nie większe niż 0,387 w skali logarytmu naturalnego, co było poparte danymi z przeglądu FDA dotyczącymi farmakokinetyki tabletek fenofibratu. Całkowita wielkość próby 20 uczestników była wymagana, aby uwzględnić 25% nadwyżkę.

Wielkość próby dla badania fazy 2a (30 uczestników na grupę) opierała się na ustaleniu, czy fenofibrat łagodzi podwyższenie trójglicerydów obserwowane u pacjentów z MASH leczonych cilofexorem i firsocostatem. W przypadku bieżącej analizy farmakokinetycznej oczekiwano, że podgrupa 16 uczestników z badania fazy 2a zapewni odpowiednią charakterystykę profilu farmakokinetycznego, zgodnie z wielkościami próby typowo stosowanymi w badaniach fazy 1.

Analizy statystyczne przeprowadzono przy użyciu oprogramowania SAS Software v9.4 (Statistical Analysis System [SAS], Cary, NC). Model analizy wariancji parametrycznej odpowiedni dla projektu równoległego dopasowano do logarytmicznie przekształconych parametrów farmakokinetycznych AUC i C_max. Obliczono dwustronne 90% CI dla stosunków GLSM parametrów farmakokinetycznych między grupą z łagodnym upośledzeniem czynności wątroby a dopasowaną grupą kontrolną zdrowych osób w badaniu fazy 1 oraz między uczestnikami z włóknieniem mostkowym F3 a uczestnikami z wyrównaną marskością F4 w badaniu fazy 2a.

Bezpieczeństwo monitorowano przez cały czas trwania obu badań i oceniano poprzez ocenę klinicznych testów laboratoryjnych, elektrokardiogramów, okresowych badań fizykalnych, w tym pomiarów parametrów życiowych, oraz dokumentację zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem (TEAE). Kliniczne i laboratoryjne TEAE kodowano przy użyciu Słownika Medycznego dla Działań Regulacyjnych Wersja (MedDRA) 22.0 dla badania fazy 1 i Wersja 23.1 dla badania fazy 2a.

Badanie fazy 1 przeprowadzono w pięciu ośrodkach w Stanach Zjednoczonych. Między październikiem 2016 r. a majem 2019 r. do całego badania włączono 74 uczestników, z których 20 otrzymało fenofibrat i zostało włączonych do zestawu analiz farmakokinetycznych kwasu fenofibrynowego i zestawu analiz bezpieczeństwa. Większość uczestników stanowili mężczyźni (n = 14, 70,0%), osoby rasy białej (n = 16, 80,0%) i Hiszpanie lub Latynosi (n = 12, 60,0%).

Badanie fazy 2a przeprowadzono w pięciu ośrodkach w Stanach Zjednoczonych. Między lipcem 2016 r. a lutym 2019 r. włączono 31 uczestników i losowo przydzielono do otrzymywania fenofibratu 48 mg/firsocostatu 20 mg (n = 15) lub fenofibratu 145 mg/firsocostatu 20 mg (n = 16). Wszyscy uczestnicy ukończyli leczenie badane i zostali włączeni do zestawu analiz bezpieczeństwa. Większość uczestników stanowiły kobiety (n = 19, 61,3%), osoby rasy białej (n = 30, 96,8%) i Hiszpanie lub Latynosi (n = 12, 38,7%). Podgrupa 16 uczestników (9 z grupy fenofibratu 48 mg/firsocostatu 20 mg i 7 z grupy fenofibratu 145 mg/firsocostatu 20 mg) została włączona do zestawu analiz farmakokinetycznych.

Jakie wyniki wykazały badania fenofibratu?

Średnie profile stężenia w osoczu w stosunku do czasu kwasu fenofibrynowego, głównego metabolitu fenofibratu, w badaniu fazy 1 wykazały, że po podaniu pojedynczej dawki 48 mg fenofibratu, AUC_inf i C_max kwasu fenofibrynowego były odpowiednio o 25% i 9% wyższe u uczestników z łagodnym upośledzeniem czynności wątroby w porównaniu z dopasowanymi uczestnikami z prawidłową czynnością wątroby. Różnica w AUC obserwowana po pojedynczej dawce fenofibratu ma odzwierciedlać różnicę oczekiwaną w stanie stacjonarnym. Szczytowe stężenia kwasu fenofibrynowego w osoczu osiągnięto wkrótce po podaniu fenofibratu, z medianą T_max wynoszącą odpowiednio 3,0 i 2,5 godziny u uczestników z łagodnym upośledzeniem czynności wątroby i uczestników z prawidłową czynnością wątroby. Końcowy t_1/2 fenofibratu wynosił odpowiednio 21,3 i 18,3 godziny u uczestników z łagodnym upośledzeniem czynności wątroby i uczestników z prawidłową czynnością wątroby.

W badaniu fazy 2a, przy porównaniu między badaniami dla fenofibratu 48 mg, AUC_ss,0-24 kwasu fenofibrynowego było o około 60% i 80% wyższe u uczestników odpowiednio z włóknieniem F3 i marskością F4 niż AUC_inf kwasu fenofibrynowego u uczestników z prawidłową czynnością wątroby w badaniu fazy 1. AUC_ss,0-24 i C_max kwasu fenofibrynowego były odpowiednio o 20% i 7% wyższe u uczestników z marskością F4 niż u uczestników z włóknieniem F3 po podaniu fenofibratu 48 mg/firsocostatu 20 mg lub fenofibratu 145 mg/firsocostatu 20 mg.

Jeśli chodzi o bezpieczeństwo, w żadnym z badań nie odnotowano zgonów, zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem (TEAE) stopnia 3 lub 4, poważnych zdarzeń niepożądanych (SAE) ani TEAE prowadzących do przerwania leczenia. W badaniu fazy 1 u żadnego uczestnika z grupy z łagodnym upośledzeniem czynności wątroby nie wystąpiło żadne TEAE. Jeden uczestnik z prawidłową czynnością wątroby doświadczył biegunki stopnia 1, którą uznano za związaną z badanym lekiem. Łącznie 15 uczestników (75%) doświadczyło sklasyfikowanej nieprawidłowości laboratoryjnej związanej z leczeniem podczas badania (grupa z łagodnym upośledzeniem czynności wątroby, n = 9; grupa z prawidłową czynnością wątroby, n = 6). Najczęstszymi nieprawidłowościami (≥2 zdarzenia) zgłaszanymi w grupie z łagodnym upośledzeniem czynności wątroby były zwiększone stężenie kwasu moczowego (n = 3), zwiększone stężenie glukozy w surowicy (n = 2), zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (n = 2) i zwiększone stężenie LDL trzeciej generacji (n = 2). Najczęstszymi nieprawidłowościami (≥2 zdarzenia) zgłaszanymi w grupie z prawidłową czynnością wątroby były zwiększone stężenie glukozy w surowicy (n = 3) i zwiększone stężenie LDL trzeciej generacji (n = 3). W obu grupach wystąpił jeden przypadek zwiększenia stężenia LDL trzeciej generacji stopnia 2. W grupie z prawidłową czynnością wątroby zaobserwowano zwiększenie stężenia glukozy w surowicy stopnia 2 i zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego stopnia 2. Nie zgłoszono nieprawidłowości laboratoryjnych stopnia 3 lub 4.

W badaniu fazy 2a większość uczestników doświadczyła co najmniej jednego TEAE: 13 uczestników (86,7%) w grupie fenofibratu 48 mg/firsocostatu 20 mg i 14 uczestników (87,5%) w grupie fenofibratu 145 mg/firsocostatu 20 mg. Wszystkie TEAE miały nasilenie stopnia 1 lub 2. Najczęstszymi TEAE (obserwowanymi u co najmniej trzech uczestników) w grupie fenofibratu 48 mg/firsocostatu 20 mg były zakażenie górnych dróg oddechowych (n = 5), ból stawów (n = 3) i zaparcia (n = 3). Najczęstszymi TEAE w grupie fenofibratu 145 mg/firsocostatu 20 mg były ból głowy (n = 4), ból mięśni (n = 3) i zmęczenie (n = 3). Pięciu uczestników (31,3%) w grupie fenofibratu 145 mg/firsocostatu 20 mg miało TEAE uznane za związane z badanymi lekami, które obejmowały ból głowy (n = 2), ból mięśni (n = 2), zawroty głowy (n = 1), zmęczenie (n = 1), chorobę refluksową przełyku (n = 1) i nudności (n = 1). Jeden uczestnik (6,7%) w grupie fenofibratu 48 mg/firsocostatu 20 mg miał ból głowy uznany za związany z badanymi lekami.

Dwa opisane badania oceniały wpływ łagodnego upośledzenia czynności wątroby, zaawansowanego włóknienia i wyrównanej marskości wątroby na farmakokinetykę, bezpieczeństwo i tolerancję fenofibratu. Dane farmakokinetyczne z badania fazy 1 wykazały, że ekspozycja na kwas fenofibrynowy, główny metabolit fenofibratu, nie była znacząco klinicznie wpływana przez łagodne upośledzenie czynności wątroby, podczas gdy porównanie między badaniami z badaniem fazy 2a sugerowało umiarkowany wpływ zaawansowanego włóknienia lub wyrównanej marskości wątroby na ekspozycję na kwas fenofibrynowy (wzrost o około 60%-80%). Fenofibrat był dobrze tolerowany w obu badaniach, a większość TEAE i nieprawidłowości laboratoryjnych miała łagodny lub umiarkowany charakter.

W badaniu fazy 1 nie było zdarzeń hipertriglicerydemii; jednak trzech uczestników w badaniu fazy 2a zgłosiło hipertriglicerydemię stopnia 3. Hipertriglicerydemia jest powszechna u pacjentów z MAFLD i jest związana z dyslipidemią, progresją do MASH i zwiększonym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych. Fenofibrat, który łagodzi wzrost trójglicerydów związany z inhibicją karboksylazy acetylo-CoA, wykazał zmniejszenie hipertriglicerydemii u pacjentów z MASH leczonych samym firsocostatem lub zarówno cilofexorem, jak i firsocostatem. Opisane badania fazy 1 i fazy 2a przeprowadzono w celu zbadania zastosowania fenofibratu do przezwyciężenia podwyższonych poziomów trójglicerydów indukowanych przez inhibicję ACC oraz zwiększenia utleniania kwasów tłuszczowych i metabolizmu cholesterolu. Ponieważ wszyscy uczestnicy mieli hipertriglicerydemię na początku badania fazy 2a, dawki fenofibratu 48 i 145 mg wybrano na podstawie zakresu dawek początkowych fenofibratu wcześniej stosowanych w leczeniu hipertriglicerydemii.

Do tej pory w literaturze nie zgłoszono danych farmakokinetycznych dla fenofibratu u pacjentów z upośledzeniem czynności wątroby lub zaawansowanym włóknieniem. Ponieważ fenofibrat jest głównie hydrolizowany przez esterazy i wydalany z moczem jako kwas fenofibrynowy i glukuronid kwasu fenofibrynowego, nie oczekiwano, że łagodne upośledzenie czynności wątroby, zaawansowane włóknienie lub wyrównana marskość wątroby znacząco zmienią ekspozycję na kwas fenofibrynowy lub jego koniugat glukuronidowy.

W badaniu fazy 2a profil farmakokinetyczny kwasu fenofibrynowego oceniano w opcjonalnym podbadaniu farmakokinetycznym, które przeprowadzono podczas fazy leczenia, w której uczestnicy otrzymywali fenofibrat i firsocostat przez 24 tygodnie. Na podstawie przedklinicznych i klinicznych informacji o interakcjach lek-lek oraz danych wskazujących, że ani fenofibrat, ani kwas fenofibrynowy nie podlegają w znacznym stopniu metabolizmowi oksydacyjnemu, nie oczekiwano interakcji farmakokinetycznych między fenofibratem a firsocostatem. W badaniu fazy 1 zaobserwowano niewielki wzrost ekspozycji na kwas fenofibrynowy u pacjentów z łagodnym upośledzeniem czynności wątroby w stosunku do prawidłowej czynności wątroby, który był porównywalny ze wzrostem obserwowanym u pacjentów z marskością F4 w stosunku do pacjentów z włóknieniem F3 w badaniu fazy 2a.

Warto zauważyć, że dla fenofibratu 48 mg w badaniu fazy 2a, AUC_ss,0-24 kwasu fenofibrynowego u uczestników z włóknieniem F3 i marskością F4 było odpowiednio o około 60% i 80% wyższe niż AUC_inf kwasu fenofibrynowego u uczestników z prawidłową czynnością wątroby w badaniu fazy 1. Ta wyższa ekspozycja jest zgodna z około 60% wyższym AUC_ss,0-24 kwasu fenofibrynowego dla fenofibratu 145 mg (dawka znormalizowana do fenofibratu 48 mg) w badaniu fazy 2a u uczestników z włóknieniem F3 lub marskością F4 w stosunku do obliczonego na podstawie zgłoszonego AUC_ss,0-24 dla fenofibratu 160 mg (dawka znormalizowana do fenofibratu 48 mg). Aby uwzględnić potencjalne różnice w wiązaniu białek z fenofibratem podczas upośledzenia czynności wątroby, a tym samym różnice w ekspozycji na wolny kwas fenofibrynowy, w przyszłości należy rozważyć porównania frakcji wolnego kwasu fenofibrynowego między uczestnikami z różnymi stadiami upośledzenia czynności wątroby. Dodatkowo, dane uzyskane z rzadkiego pobierania próbek farmakokinetycznych w obu badaniach, wraz z dodatkowymi danymi z innych trwających badań, mogą być wykorzystane do opracowania modeli farmakokinetyki populacyjnej w celu dalszej charakterystyki farmakokinetyki fenofibratu u pacjentów z upośledzeniem czynności wątroby i różnym nasileniem włóknienia. Warto również zauważyć, że dostępne dane w grupie z marskością F4 były ograniczone, ponieważ badanie fazy 2a miało tylko czterech uczestników w opcjonalnym podbadaniu farmakokinetycznym.

Podsumowując, fenofibrat był dobrze tolerowany przez wszystkich uczestników badania, a farmakokinetyka kwasu fenofibrynowego nie była zaburzona u osób z łagodnym upośledzeniem czynności wątroby. Porównując badania fazy 1 i fazy 2a, zaobserwowano umiarkowany wzrost ekspozycji na kwas fenofibrynowy u uczestników z zaawansowanym włóknieniem lub wyrównaną marskością wątroby w stosunku do uczestników z prawidłową czynnością wątroby. Dane z tych badań dostarczają informacji na temat stosowania fenofibratu w leczeniu hipertriglicerydemii u pacjentów z zaawansowanym włóknieniem lub wyrównaną marskością wątroby. Ponadto dane przyczyniają się do zrozumienia profilu farmakokinetycznego kwasu fenofibrynowego w niedostatecznie reprezentowanej populacji pacjentów z upośledzeniem czynności wątroby.

Podsumowanie

Przeprowadzone badania kliniczne fenofibratu koncentrowały się na ocenie jego farmakokinetyki i bezpieczeństwa u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Wykazano, że lek jest metabolizowany do aktywnej formy – kwasu fenofibrynowego, który obniża poziom lipidów we krwi poprzez aktywację receptora PPAR-α. W badaniu fazy 1 u pacjentów z łagodnym upośledzeniem czynności wątroby zaobserwowano jedynie nieznaczny wzrost ekspozycji na kwas fenofibrynowy w porównaniu do osób zdrowych. Badanie fazy 2a wykazało umiarkowany wzrost ekspozycji na substancję czynną u pacjentów z zaawansowanym włóknieniem lub wyrównaną marskością wątroby. W obu badaniach fenofibrat był dobrze tolerowany, a większość działań niepożądanych miała łagodne lub umiarkowane nasilenie. Wyniki badań potwierdzają możliwość bezpiecznego stosowania fenofibratu u pacjentów z różnym stopniem upośledzenia funkcji wątroby w leczeniu zaburzeń lipidowych.