Czy fenofibrat to nowa nadzieja w leczeniu EAM?
Badanie eksperymentalne przeprowadzone na modelu autoimmunologicznego zapalenia mięśnia sercowego (EAM) u szczurów wykazało potencjalne korzyści terapeutyczne fenofibratu w leczeniu tej choroby. Naukowcy zastosowali model EAM indukowany u samców szczurów Lewis (6-8 tygodni) poprzez podskórne wstrzyknięcie miozyny sercowej i kompletnego adiuwantu Freunda w celu wywołania odpowiedzi autoimmunologicznej.
Badana populacja obejmowała 24 szczury podzielone na trzy grupy (n=8 w każdej grupie): grupę kontrolną, grupę z EAM oraz grupę z EAM leczoną fenofibratem. Szczury z grupy leczonej otrzymywały fenofibrat (200 mg/kg) przez 7 kolejnych dni (od 14 do 21 dnia eksperymentu). Dodatkowo wykorzystano myszy z niedoborem PPARα (PPARα-/-) oraz myszy typu dzikiego (PPARα+/+) do badań mechanistycznych.
- Krótkoterminowa terapia fenofibratem (200 mg/kg) znacząco łagodzi objawy autoimmunologicznego zapalenia mięśnia sercowego (EAM)
- Lek zmniejsza nacieki zapalne w mięśniu sercowym i poprawia parametry echokardiograficzne
- Fenofibrat hamuje ekspresję cytokin prozapalnych i czynników związanych z włóknieniem
- Działanie leku opiera się na szlaku sygnałowym PPARα/IκBζ
Jak fenofibrat moduluje odpowiedź immunologiczną?
Wyniki badania wykazały, że krótkoterminowa terapia fenofibratem znacząco łagodziła objawy EAM. Barwienie hematoksyliną i eozyną wykazało, że fenofibrat istotnie zmniejszał nacieki komórek zapalnych w mięśniu sercowym. Obserwowano również zmniejszenie stosunku masy serca do masy ciała (HW/BW), obniżenie wskaźników uszkodzenia mięśnia sercowego oraz poprawę parametrów echokardiograficznych, w tym frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) i frakcji skracania (FS).
Na poziomie molekularnym, fenofibrat hamował ekspresję cytokin związanych z różnicowaniem limfocytów Th17, w tym IL-6, TGF-β, IL-23 i RORγt zarówno w sercu, jak i w izolowanych komórkach CD4+ T. Ponadto leczenie fenofibratem znacząco redukowało ekspresję czynników prozapalnych TNF-α, IL-1β, IFNγ i IL-17. Badania ELISA potwierdziły obniżenie poziomów białkowych IFNγ, IL-4 i IL-17 w surowicy szczurów z EAM leczonych fenofibratem.
Badanie wykazało również, że fenofibrat hamuje ekspresję czynników związanych z włóknieniem, takich jak TIMP, fibronektyna (FN), galektyna-3 (GAL3) oraz markerów włóknienia wimentyna i kolagen typu I. Analiza western blot i RT-qPCR potwierdziła, że fenofibrat znacząco obniżał ekspresję tych czynników w sercach szczurów z EAM, co wskazuje na jego korzystne działanie przeciwfibrotyczne.
Szczególnie istotnym odkryciem było wykazanie, że fenofibrat hamuje ekspresję IκBζ – kluczowego czynnika w chorobach zapalnych i autoimmunologicznych. Analiza immunohistochemiczna i western blot wykazały, że fenofibrat znacząco zmniejszał ekspresję IκBζ i RORγt w sercu szczurów z EAM. Badania na izolowanych komórkach CD4+ T wykazały, że fenofibrat hamował ekspresję IκBζ w sposób zależny od dawki, a efekt ten był odwracalny przez antagonistę PPARα (MK886).
Badacze wykazali również, że niedobór PPARα prowadzi do zwiększonej ekspresji IκBζ i IL-6 w komórkach CD4+ T, podczas gdy aktywacja PPARα przez agonistów (fenofibrat, Wy14643, GW7646) hamuje ekspresję IκBζ i sekrecję IL-6. Wyniki te sugerują, że IL-6 pośredniczy w różnicowaniu Th17 poprzez szlak PPARα/IκBζ.
- Fenofibrat wykazuje potencjał jako nowa opcja terapeutyczna w leczeniu zapalenia mięśnia sercowego u ludzi
- IκBζ zidentyfikowano jako nowy cel molekularny dla terapii fenofibratem
- Dawka 200 mg/kg wykazuje lepszy efekt terapeutyczny niż 100 mg/kg
- Lek skutecznie poprawia funkcję serca poprzez zwiększenie frakcji wyrzutowej i frakcji skracania
Czy terapia fenofibratem poprawia funkcję serca?
Badanie wykazało, że w modelu EAM dochodzi do rozszerzenia lewej komory, pogrubienia przegrody międzykomorowej i obniżenia frakcji wyrzutowej lewej komory, prowadząc do niewydolności serca. Leczenie fenofibratem poprawiało funkcję serca, co potwierdzono zmniejszeniem wymiarów końcowych lewej komory w skurczu i rozkurczu oraz zwiększeniem frakcji wyrzutowej i frakcji skracania.
Wcześniejsze badania autorów nad długoterminowymi efektami fenofibratu w EAM wykazały, że zarówno dawka 100 mg/kg, jak i 200 mg/kg łagodziły objawy EAM, przy czym dawka 200 mg/kg wykazywała lepszy efekt terapeutyczny. W obecnym badaniu skupiono się na ocenie krótkoterminowego efektu fenofibratu w dawce 200 mg/kg.
Podsumowując, badanie wykazało, że IκBζ przyczynia się do patogenezy autoimmunologicznego zapalenia mięśnia sercowego, a leczenie fenofibratem łagodzi EAM poprzez zapobieganie zapaleniu mięśnia sercowego i zwłóknieniu, prawdopodobnie poprzez szlak sygnałowy PPARα/IκBζ. Sugeruje to, że IκBζ może stanowić nowy cel molekularny dla terapii fenofibratem w autoimmunologicznym zapaleniu mięśnia sercowego. Wyniki te mają potencjalne znaczenie kliniczne, wskazując na możliwość wykorzystania fenofibratu jako opcji terapeutycznej w leczeniu zapalenia mięśnia sercowego u ludzi.
Podsumowanie
Badanie eksperymentalne na szczurach z autoimmunologicznym zapaleniem mięśnia sercowego (EAM) wykazało skuteczność terapeutyczną fenofibratu. Krótkoterminowa terapia tym lekiem w dawce 200 mg/kg znacząco zmniejszała nacieki zapalne w mięśniu sercowym oraz poprawiała parametry echokardiograficzne. Na poziomie molekularnym fenofibrat hamował ekspresję cytokin związanych z różnicowaniem limfocytów Th17 oraz czynników prozapalnych. Dodatkowo lek hamował ekspresję IκBζ – kluczowego czynnika w chorobach zapalnych i autoimmunologicznych, działając poprzez szlak sygnałowy PPARα/IκBζ. Wyniki badania sugerują potencjalne zastosowanie fenofibratu jako nowej opcji terapeutycznej w leczeniu zapalenia mięśnia sercowego u ludzi.
