Fenofibrat w ochronie nerek – przełomowe odkrycie w terapii sepsy

Fenofibrat: Czy może zapobiegać uszkodzeniom nerek?

Badanie eksperymentalne przeprowadzone na modelu mysim wykazało potencjalne działanie ochronne fenofibratu w ostrym uszkodzeniu nerek związanym z sepsą (SA-AKI). Naukowcy wykorzystali model lipopolisacharydowy (LPS) do wywołania SA-AKI u myszy C57BL/6, dzieląc je na trzy grupy: kontrolną, z indukowanym LPS uszkodzeniem nerek oraz grupę leczoną fenofibratem.

Populacja badana obejmowała samce myszy C57BL/6 w wieku 6-8 tygodni (20-25 g) podzielone na trzy grupy: grupa kontrolna (C), grupa z SA-AKI indukowanym przez LPS (L) oraz grupa leczona fenofibratem (FF). Myszy w grupie FF otrzymywały standardową dietę wzbogaconą 0,2% fenofibratem przez siedem dni przed indukcją SA-AKI. W grupach L i FF uszkodzenie nerek wywoływano przez dootrzewnowe podanie LPS (10 mg/kg), podczas gdy grupa kontrolna otrzymywała PBS. Wszystkie procedury na zwierzętach zostały zatwierdzone przez Instytucjonalną Komisję ds. Opieki i Użytkowania Zwierząt i przeprowadzone zgodnie z wytycznymi etycznymi.

Czy fenofibrat przywraca homeostazę energetyczną i redukuje zapalenie?

Wyniki badania wskazują na znaczące działanie ochronne fenofibratu w modelu SA-AKI. Barwienia histologiczne (H&E, PAS) wykazały, że fenofibrat znacząco zmniejsza uszkodzenia kanalików nerkowych, zachowuje morfologię kanalików i minimalizuje naciek zapalny w porównaniu z grupą L, w której obserwowano rozległe uszkodzenie kanalików, tworzenie wałeczków, utratę rąbka szczoteczkowego i wyraźny naciek zapalny śródmiąższowy. Badania biochemiczne wykazały, że fenofibrat poprawia funkcję nerek poprzez obniżenie poziomów kreatyniny w surowicy (Scr) i azotu mocznikowego we krwi (BUN). Dodatkowo, fenofibrat znacząco zmniejszył ekspresję biomarkerów uszkodzenia nerek – KIM-1 i NGAL, co potwierdzono zarówno w badaniach qPCR, jak i immunohistochemicznych. Istotne było również obniżenie poziomów cytokin prozapalnych (IL-1β, IL-6 i TNF-α) w grupie FF w porównaniu z grupą L.

Z perspektywy metabolicznej, fenofibrat przywracał homeostazę energetyczną w nerkach. W grupie L zaobserwowano znaczne zmniejszenie poziomu ATP i podwyższone stężenie triglicerydów (TG), podczas gdy fenofibrat odwracał te zmiany – przywracał produkcję ATP i znacząco obniżał poziomy TG, glicerolu i wolnych kwasów tłuszczowych (NEFA). Barwienie Oil Red O potwierdziło, że fenofibrat znacząco redukuje akumulację lipidów w tkance nerkowej. Aktywność syntazy cytrynianowej, wskaźnik zawartości i funkcji mitochondriów, była obniżona w grupie L, ale została przywrócona po podaniu fenofibratu. Podobnie, zdolność do utleniania kwasów tłuszczowych (FAO) była znacząco zahamowana w grupie L, ale istotnie poprawiona w grupie FF.

Mechanistycznie, fenofibrat działał poprzez aktywację szlaku AMPK-PGC1α-PPARα. Analiza ekspresji genów wykazała, że fenofibrat znacząco zwiększał ekspresję mRNA genów związanych z FAO (PPARα, PGC1α, CPT1A, CPT2 i ACOX1), które były obniżone w grupie L. Western blot i immunofluorescencja potwierdziły, że fenofibrat przywracał stosunek P-AMPK do całkowitego AMPK oraz zwiększał ekspresję PGC1α i PPARα, a także kluczowych enzymów FAO – CPT1A, CPT2 i ACOX1 – w komórkach kanalików nerkowych.

Fenofibrat w terapii SA-AKI – nowa strategia czy wyzwanie?

Wyniki te sugerują, że fenofibrat może stanowić nowe podejście terapeutyczne w SA-AKI poprzez przywrócenie metabolizmu energetycznego nerek i ograniczenie stanu zapalnego. Jako lek już zatwierdzony do stosowania u ludzi w leczeniu dyslipidemii, fenofibrat ma duży potencjał translacyjny. Badanie to jest innowacyjne, ponieważ jest pierwszym, które demonstruje, że przywrócenie FAO w nerkach może skutecznie łagodzić SA-AKI, co stanowi nową strategię metaboliczną odmienną od konwencjonalnych interwencji hemodynamicznych lub przeciwzapalnych w AKI.

Badanie ma jednak pewne ograniczenia, w tym wykorzystanie tylko jednego modelu SA-AKI z profilaktycznym/wczesnym dawkowaniem fenofibratu. Ludzka sepsa jest bardziej heterogenna i często leczona po wystąpieniu AKI. Nie przeprowadzono również eksperymentów z wykorzystaniem myszy z niedoborem PPARα lub antagonistów farmakologicznych, co mogłoby lepiej wyjaśnić dokładny mechanizm działania fenofibratu. Globalne myszy z nokautem PPARα wykazują znaczną wrażliwość metaboliczną podczas sepsy, z nasilonym martwiczym uszkodzeniem kanalików i zmniejszoną przeżywalnością, co utrudniłoby ocenę działania fenofibratu. Ponadto, fenofibrat może mieć działania poza-receptorowe, takie jak aktywacja AMPK i bezpośrednie hamowanie NF-κB, których nie analizowano szczegółowo w badaniu.

Podsumowując, badanie dostarcza przekonujących dowodów na to, że fenofibrat może łagodzić SA-AKI poprzez przywrócenie metabolizmu kwasów tłuszczowych i poprawę funkcji mitochondriów w komórkach kanalików nerkowych, co otwiera nowe możliwości terapeutyczne w leczeniu tego poważnego powikłania sepsy.

Podsumowanie

Badanie eksperymentalne na modelu mysim wykazało, że fenofibrat może skutecznie chronić przed ostrym uszkodzeniem nerek związanym z sepsą. Lek znacząco zmniejsza uszkodzenia kanalików nerkowych, zachowuje ich morfologię i redukuje stan zapalny. Fenofibrat poprawia funkcję nerek poprzez obniżenie poziomów kreatyniny i azotu mocznikowego we krwi oraz zmniejsza ekspresję biomarkerów uszkodzenia nerek. W aspekcie metabolicznym, przywraca homeostazę energetyczną poprzez normalizację poziomu ATP i redukcję akumulacji lipidów. Mechanizm działania fenofibratu opiera się na aktywacji szlaku AMPK-PGC1α-PPARα, co prowadzi do zwiększenia ekspresji genów związanych z utlenianiem kwasów tłuszczowych. Mimo pewnych ograniczeń badania, wyniki sugerują, że fenofibrat może stanowić nowe, obiecujące podejście terapeutyczne w leczeniu ostrego uszkodzenia nerek związanego z sepsą.