Fenofibrat w padaczce: nowe zastosowanie znanego leku?

Fenofibrat w terapii padaczki: przełomowe odkrycia?

Agonista PPARα w leczeniu padaczki skroniowej? Badanie ujawnia efekty fenofibratu na neuroprotekcję i komorbidności

Padaczka skroniowa (TLE) pozostaje poważnym wyzwaniem terapeutycznym, gdyż około 30-40% pacjentów nie reaguje odpowiednio na standardowe leki przeciwpadaczkowe. Najnowsze badania coraz mocniej wskazują na rolę procesów zapalnych w rozwoju i utrzymywaniu się tej choroby, co skłania naukowców do poszukiwania nowych strategii terapeutycznych ukierunkowanych na modulację neuroinflammacji. W świetle tych poszukiwań, receptory aktywowane przez proliferatory peroksysomów (PPAR), szczególnie izoforma PPARα, wyłaniają się jako obiecujący cel terapeutyczny.

Naukowcy z Instytutu Fizjologii i Biochemii Ewolucyjnej im. I.M. Sieczenowa (Rosyjska Akademia Nauk) przeprowadzili kompleksowe badanie oceniające potencjał fenofibratu – zatwierdzonego klinicznie agonisty PPARα stosowanego w leczeniu dyslipidemii – w modelu padaczki skroniowej wywołanej litem i pilokarpiną u szczurów. Wyniki tego badania dostarczają fascynujących dowodów na region-specyficzne działanie fenofibratu w mózgu oraz jego wpływ na behawioralne komorbidności związane z padaczką.

“Nasze badanie dostarcza pierwszej kompleksowej oceny wpływu fenofibratu na wzajemnie powiązane domeny molekularne, komórkowe i behawioralne podczas epileptogenezy, z wyraźnym uwzględnieniem jego skuteczności zależnej od regionu mózgu” – piszą autorzy badania.

Jak fenofibrat wpływa na zachowanie i ekspresję genów?

Badacze zastosowali fenofibrat w dawce 100 mg/kg przez 7 dni podczas fazy utajonej modelu epilepsji (okres między stanem padaczkowym a pojawieniem się spontanicznych napadów). Przeprowadzili kompleksową analizę obejmującą profil krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych (SCFA) w osoczu, zachowania zwierząt oraz szczegółową analizę molekularną w dwóch kluczowych regionach mózgu: dorsalnym hipokampie (DH) i korze skroniowej (TC).

Co istotne, podawanie fenofibratu w wybranej dawce nie wpłynęło negatywnie na przeżywalność zwierząt ani na dynamikę masy ciała podczas fazy utajonej modelu, co wskazuje na dobry profil tolerancji leku w tych warunkach eksperymentalnych.

Jednym z najbardziej uderzających wyników była zdolność fenofibratu do łagodzenia behawioralnych komorbidności związanych z epilepsją. Szczury z modelem TLE leczone fenofibratem wykazywały znaczącą redukcję zachowań auto-groomingowych (wskaźnik lęku) oraz normalizację czasu spędzanego na aktywności eksploracyjnej w porównaniu do nieleczonych zwierząt z padaczką. Szczególnie zauważalny był wpływ leku na czas spędzany na badaniu otworów w teście Otwartego Pola – parametr ten był znacząco obniżony u nieleczonych szczurów z TLE, ale został przywrócony do poziomu kontrolnego u zwierząt otrzymujących fenofibrat. Te korzystne efekty behawioralne korelowały z molekularnymi zmianami w korze skroniowej.

Analiza biochemiczna ujawniła fascynujący, region-zależny efekt fenofibratu na ekspresję genów receptorów glutaminianowych. W korze skroniowej fenofibrat przywracał obniżone poziomy mRNA podjednostek receptorów NMDA (Grin1, Grin2a) i AMPA (Gria1) do wartości kontrolnych. Natomiast w hipokampie dorsalnym, fenofibrat nie tylko nie przywracał, ale nawet pogłębiał spadek ekspresji tych genów, szczególnie Gria1 i Gria2, które kodują podjednostki receptora AMPA.

Co ciekawe, pomimo tych głębokich i przeciwstawnych zmian transkrypcyjnych, nie wykryto znaczących zmian w poziomach białek odpowiednich podjednostek receptorów (GluN1, GluN2a, GluN2b, GluA1, GluA2) w korze skroniowej. Ta znacząca rozbieżność między poziomami mRNA a białka sugeruje istnienie mechanizmów regulacji potranskrypcyjnej, które mogą buforować obserwowane zmiany w ekspresji genów podczas okresu utajonego.

Co ciekawe, pomimo tych głębokich i przeciwstawnych zmian transkrypcyjnych, nie wykryto znaczących zmian w poziomach białek odpowiednich podjednostek receptorów (GluN1, GluN2a, GluN2b, GluA1, GluA2) w korze skroniowej. Ta znacząca rozbieżność między poziomami mRNA a białka sugeruje istnienie mechanizmów regulacji potranskrypcyjnej, które mogą buforować obserwowane zmiany w ekspresji genów podczas okresu utajonego.

Czy zmiany metaboliczne i epigenetyczne odgrywają kluczową rolę?

Badacze analizowali również ekspresję genów kluczowych składników cyklu glutaminianowo-glutaminowego. W dorsalnym hipokampie zaobserwowano zwiększoną ekspresję genów kodujących astrocytarne transportery glutaminianu Slc1a2 (EAAT2) i Slc1a3 (EAAT1), a także syntetazę glutaminową (Glul), co prawdopodobnie odzwierciedla mechanizm kompensacyjny mający na celu zmniejszenie nadpobudliwości. Fenofibrat nie wpłynął na te zmiany, ale spowodował zmniejszenie ekspresji genu neuronalnego transportera glutaminianu Slc1a1 (EAAT3) w hipokampie dorsalnym.

Równie interesujący był wpływ fenofibratu na neuroinflammację. W korze skroniowej fenofibrat skutecznie normalizował wywołany pilokarpiną wzrost ekspresji genów Nlrp3 (główny komponent inflamasomu) i Il1rn (antagonista receptora interleukiny-1β). Natomiast w hipokampie dorsalnym fenofibrat nie łagodził zwiększonej ekspresji tych genów, co wskazuje na region-specyficzną modulację neuroinflammacji.

Fenofibrat wpływał również na polaryzację fenotypową komórek glejowych. W hipokampie dorsalnym zwiększał ekspresję genu Ptx3, markera neuroprotekcyjnego fenotypu astrocytów A2. Jednak w korze skroniowej obniżał ekspresję genu Arg1, markera przeciwzapalnego fenotypu mikrogleju M2, co wskazuje na złożoną modulację fenotypów glejowych.

Badacze analizowali również ekspresję genów markerów astrocytów (Gfap, S100b) i mikrogleju (Aif1). Wykazano, że indukcja stanu padaczkowego pilokarpiną powoduje znaczący wzrost ekspresji tych genów w obu badanych regionach mózgu. Podawanie fenofibratu nie odwróciło tych zmian, co potwierdza również analiza poziomów białka GFAP w korze skroniowej.

Fenofibrat w praktyce klinicznej padaczki: czy to przyszłość?

Jakie zmiany systemowe powoduje fenofibrat? Badanie wykazało, że lek znacząco obniża poziom SCFA w osoczu, w tym kwasu masłowego, 2-metylopropanowego, pentanowego i heksanowego, niezależnie od stanu chorobowego. Obserwacja ta sugeruje aktywację genów metabolizmu kwasów tłuszczowych zgodną z agonizmem PPARα przez fenofibrat.

Co ciekawe, analiza dwuczynnikowa ANOVA wykazała, że sam czynnik TLE (rozwój padaczki skroniowej) również znacząco wpływał na poziomy kwasu masłowego i 2-metylopropanowego w osoczu. Może to sugerować, że napady indukowane pilokarpiną mogą prowadzić do zaburzeń zawartości SCFA, co mogłoby być jednym z mechanizmów leżących u podstaw zaburzonej równowagi energetycznej w padaczce. Ten związek między indukowanymi napadami zmianami SCFA a metabolizmem energetycznym stanowi potencjalną podstawę mechanistyczną dla skuteczności diety ketogennej, która jest uważana za kompensującą takie zaburzenia metaboliczne.

Oprócz roli jako ligandów PPARα, obserwowane obniżenie poziomu SCFA, szczególnie maślanu, może mieć szersze implikacje. Maślan jest znanym inhibitorem deacetylaz histonowych (HDAC). Wykazano, że inhibicja HDAC ma działanie przeciwdrgawkowe i neuroprotekcyjne w różnych modelach chorób, w tym padaczki. Dlatego indukowane przez fenofibrat zmniejszenie krążącego maślanu mogłoby potencjalnie wpływać na mechanizmy epigenetyczne.

Badanie nie wykazało wpływu fenofibratu na ekspresję genów czynników neurotroficznych (Bdnf, Fgf2, Tgfb1). Zaobserwowano zwiększoną ekspresję Tgfb1 w obu badanych strukturach mózgu szczurów oraz zmniejszoną ekspresję Bdnf w korze skroniowej, ale fenofibrat nie wpływał na te zmiany.

Czy fenofibrat może być repozycjonowany jako terapia uzupełniająca w TLE? Dr Korol, główny autor badania, zauważa: “Nasze wyniki sugerują, że fenofibrat, już zatwierdzony przez FDA lek o znanym profilu bezpieczeństwa, mógłby zostać repozycjonowany jako terapia uzupełniająca w TLE. Jego zdolność do zmniejszania lęku i poprawy zachowania eksploracyjnego odpowiada krytycznym komorbidnościom, które znacząco wpływają na jakość życia pacjentów. Jednak nasze dane wskazują również, że prosta translacja do ludzi nie jest łatwa.”

Należy zauważyć pewne ograniczenia badania. Testowano tylko jedną dawkę fenofibratu, a badanie przeprowadzono wyłącznie na samcach szczurów ze względu na znaną zmienność zależną od płci w tym modelu. Ponadto, ponieważ badanie koncentrowało się na fazie utajonej, nie oceniano wpływu fenofibratu na spontaniczne nawracające napady. Badacze nie oceniali również wpływu fenofibratu na stres oksydacyjny i dysfunkcję mitochondrialną, które są również znanymi konsekwencjami napadów.

Czy obserwowane efekty mogą mieć znaczenie kliniczne? Istotną zaletą fenofibratu jest jego znany profil bezpieczeństwa i długoletnie stosowanie w praktyce klinicznej jako lek hipolipemizujący. Zdolność leku do łagodzenia lęku i poprawy zachowania eksploracyjnego, wraz z jego działaniem przeciwzapalnym w korze skroniowej, sugeruje potencjalne korzyści dla pacjentów z TLE, szczególnie w odniesieniu do komorbidności behawioralnych.

Jednak zaobserwowane efekty region-specyficzne, zwłaszcza potencjalne pogłębienie obniżenia ekspresji receptorów glutaminianowych w hipokampie, podkreślają konieczność dalszych badań w celu optymalizacji schematów dawkowania i czasu podawania leku.

W jaki sposób lekarze mogą interpretować te wyniki? Na obecnym etapie badań, wyniki te należy traktować jako wstępne, ale obiecujące. Fenofibrat może potencjalnie stanowić uzupełnienie standardowej terapii przeciwpadaczkowej, szczególnie u pacjentów z TLE, którzy doświadczają znaczących komorbidności behawioralnych. Jednak przed jakimkolwiek zastosowaniem klinicznym konieczne są dalsze badania, w tym badania z różnymi dawkami, dłuższymi okresami leczenia oraz ocena wpływu na spontaniczne napady padaczkowe.

To badanie otwiera fascynujące perspektywy dla repozycjonowania leków w leczeniu padaczki i podkreśla złożoność procesów neurobiologicznych leżących u podstaw epileptogenezy. Region-specyficzne efekty fenofibratu przypominają nam, że mózg nie jest homogeniczną strukturą, a skuteczne terapie muszą uwzględniać tę złożoność.

Czy w przyszłości będziemy mogli stosować fenofibrat jako uzupełniającą terapię w padaczce skroniowej? Wyniki tego badania sugerują, że jest to możliwe, ale droga do klinicznego zastosowania wymaga jeszcze dalszych badań i optymalizacji.

Podsumowanie

Przeprowadzone badanie na modelu padaczki skroniowej u szczurów wykazało, że fenofibrat, agonista PPARα stosowany w leczeniu dyslipidemii, może mieć potencjalne zastosowanie w terapii padaczki. Lek wykazał zdolność do łagodzenia behawioralnych komorbidności związanych z chorobą, w tym redukcji zachowań lękowych i normalizacji aktywności eksploracyjnej. Działanie fenofibratu charakteryzuje się specyficznością regionalną w mózgu. W korze skroniowej normalizuje ekspresję genów receptorów glutaminianowych i wykazuje działanie przeciwzapalne, podczas gdy w hipokampie dorsalnym efekty są bardziej złożone. Badanie wykazało również wpływ leku na poziomy krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych w osoczu oraz modulację fenotypów komórek glejowych. Mimo obiecujących wyników, szczególnie w kontekście łagodzenia objawów behawioralnych, konieczne są dalsze badania przed możliwym zastosowaniem klinicznym, w tym ocena różnych dawek i wpływu na spontaniczne napady padaczkowe.