Fenofibrat w retinopatii cukrzycowej – przełom w leczeniu powikłań cukrzycy

Czy fenofibrat to klucz do opóźnienia retinopatii cukrzycowej?

Fenofibrat – opłacalna opcja terapeutyczna w opóźnianiu progresji retinopatii cukrzycowej

Retinopatia i makulopatia cukrzycowa to powszechne powikłania mikronaczyniowe cukrzycy, które pozostają jednymi z głównych przyczyn upośledzenia widzenia i ślepoty. Powodują one znaczące koszty dla systemu opieki zdrowotnej oraz obniżenie jakości życia pacjentów. Choć dostępne metody leczenia, takie jak fotokoagulacja laserowa (PRP) czy iniekcje doszklistkowe, zmniejszają ryzyko utraty wzroku, wiążą się ze znacznym obciążeniem ekonomicznym, a ryzyko pogorszenia widzenia mimo leczenia nadal istnieje. W tym kontekście szczególnie wartościowe mogą być doustne terapie spowalniające progresję choroby do późniejszych stadiów.

Dwa wcześniejsze badania dotyczące prewencji chorób sercowo-naczyniowych u osób z cukrzycą typu 2 (FIELD i ACCORD-Eye) wykazały obiecujące efekty fenofibatu – leku obniżającego poziom lipidów – na retinopatię cukrzycową. W badaniu FIELD fenofibrat zmniejszył ryzyko konieczności leczenia laserowego o 31%, natomiast w badaniu ACCORD-Eye odnotowano 40% redukcję złożonego punktu końcowego obejmującego laseroterapię, witrektomię lub 3-stopniową progresję w skali ETDRS. Jednak większość uczestników tych badań nie miała retinopatii na początku obserwacji, a ponadto wyniki pochodziły z analiz pobocznych, co mogło wpływać na ich wiarygodność.

Jak zaprojektowano badanie LENS i jakie wyniki uzyskano?

Aby wypełnić tę lukę w dowodach naukowych, zaprojektowano randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie LENS (Lowering Events in Non-proliferative retinopathy in Scotland). Jego wyniki wykazały 27% redukcję ryzyka progresji do referowalnej retinopatii lub makulopatii cukrzycowej, lub konieczności ich leczenia, w okresie obserwacji o medianie 4 lat u uczestników z wczesną chorobą oczu w przebiegu cukrzycy. Aktualnie opublikowano analizę ekonomiczną przeprowadzoną w ramach tego badania.

Ocenę ekonomiczną przeprowadzono z perspektywy brytyjskiego systemu opieki zdrowotnej (NHS), zgodnie z wcześniej określonym planem analizy. Obejmowała ona analizę efektywności kosztowej w ramach badania, opartą na danych indywidualnych uczestników, oraz modelową analizę użyteczności kosztów z parametrami i założeniami opartymi na analizie danych z badania. Ze względu na stosunkowo krótki okres obserwacji (dwa lata) dla wszystkich uczestników badania LENS, zdecydowano się na dodatkowe modelowanie ekonomiczne w dłuższym horyzoncie czasowym.

Do badania LENS włączono dorosłych z cukrzycą i obserwowalną retinopatią, zdefiniowaną jako łagodna retinopatia tła w obu oczach lub obserwowalna retinopatia tła w jednym/obu oczach, lub obserwowalna makulopatia w jednym/obu oczach. Uczestnicy zostali losowo przydzieleni (1:1) do grupy otrzymującej fenofibrat lub placebo. Interwencja badana obejmowała 145 mg fenofibatu (nanocząsteczkowego) raz dziennie dla osób z szacunkowym współczynnikiem filtracji kłębuszkowej (eGFR) ≥60 ml/min/1,73 m², oraz co drugi dzień dla osób z eGFR 30-59 ml/min/1,73 m².

Indywidualne dane dotyczące wykorzystania zasobów opieki zdrowotnej zbierano przy użyciu powiązanych dokumentacji medycznej i kwestionariuszy dla pacjentów. Wymagana ilość leku badanego była wydawana co sześć miesięcy. Ponieważ dawka i postać fenofibatu stosowanego w badaniu LENS nie jest dostępna w brytyjskim NHS, zastosowano cenę taryfową leku (odzwierciedlającą cenę płaconą przez NHS za leki przepisywane w społeczności) dla biorównoważnej formulacji 200 mg (mikronizowanej).

W badaniu LENS uczestniczyło 1151 pacjentów, z czego 576 przydzielono do grupy fenofibatu, a 575 do grupy placebo. Charakterystyka demograficzna i kliniczna uczestników była dobrze zrównoważona między grupami leczenia. Wykorzystanie zasobów opieki zdrowotnej i związane z tym koszty usług zdrowotnych były podobne w obu grupach, przy czym koszty interwencji były wyższe w grupie fenofibatu, ale zostały zrównoważone przez niższe koszty opieki ambulatoryjnej i szpitalnej w specjalnościach będących przedmiotem zainteresowania.

Czy modelowanie ekonomiczne potwierdza efektywność fenofibatu?

“Nasza analiza ekonomiczna wykazała, że przy dwuletniej obserwacji fenofibrat był słabo dominujący, wiążąc się z nieistotnym statystycznie zmniejszeniem średnich kosztów usług zdrowotnych i statystycznie istotnym zwiększeniem prawdopodobieństwa pozostania wolnym od choroby referowalnej” – piszą autorzy badania.

Na podstawie 1000 replikacji bootstrapowych modeli analizy, większość par przyrostowych kosztów i efektów (64%) znalazła się w południowo-wschodnim kwadrancie płaszczyzny efektywności kosztowej, gdzie fenofibrat jest uważany za dominujący (mniej kosztowny i bardziej skuteczny). Przekłada się to na wyższe prawdopodobieństwo efektywności kosztowej fenofibatu w porównaniu ze standardową opieką w całym zakresie progów gotowości do płacenia za uniknięcie przypadku choroby referowalnej.

W oparciu o zachowawcze modelowanie w dziesięcioletnim horyzoncie czasowym, przy założeniu, że fenofibrat wpływa na przyszłe koszty opieki zdrowotnej tylko poprzez opóźnienie progresji retinopatii cukrzycowej, fenofibrat wiązał się z niewielkim wzrostem kosztów (+6 funtów) przy niewielkim zysku QALY (0,02), z ICER (inkrementalny współczynnik efektywności kosztowej) poniżej progów stosowanych do kierowania decyzjami brytyjskiego NHS. Analiza podgrup sugeruje, że może być szczególnie efektywny kosztowo u osób z cukrzycą typu 1 i tych o wyższym ryzyku progresji (HbA1c ≥64 mmol/mol (DCCT 8%) lub u osób z obserwowalną makulopatią na początku badania).

Modelowanie efektu fenofibatu w dłuższych horyzontach czasowych skutkowało tym, że stawał się dominujący, ponieważ narastały oszczędności zasobów i korzyści zdrowotne. Istnieje niepewność co do poufnej ceny, jaką NHS płaci za leczenie anty-VEGF w przypadku cukrzycowego obrzęku plamki (DMO), ale wyniki pozostały solidne dla szeregu prawdopodobnych cen dyskontowych.

Dla opracowania modelu ekonomicznego wykorzystano mikrosymulację (symulowanie indywidualnych pacjentów) z modelem Markowa obejmującym dziesięć stanów zdrowotnych i sześciomiesięcznym cyklem z korektą połowy cyklu. Podejście to wybrano, aby umożliwić efektywne śledzenie czasu do i czasu od rozwoju zarówno retinopatii cukrzycowej (R3/R4), jak i makulopatii (M2), pozwalając na uwzględnienie zależności czasowej w modelu dla obu tych ścieżek przy użyciu stosunkowo prostej struktury. Ułatwiło to również eksplorację heterogeniczności efektywności kosztowej na podstawie zmiennych wyjściowych zebranych dla uczestników badania LENS.

Jak wyniki badań przekładają się na praktykę kliniczną?

Czy wyniki tego badania mogą zmienić praktykę kliniczną w leczeniu retinopatii cukrzycowej? Wydaje się, że tak, ponieważ fenofibrat oferuje nieinwazyjną, doustną alternatywę dla opóźnienia progresji choroby, co może przełożyć się na mniejszą liczbę pacjentów wymagających kosztownych i inwazyjnych procedur.

Siła badania wynika z efektywnego projektu badania LENS, w którym obserwacja wykorzystania zasobów i wyników korzystała z powiązania z rejestrami populacyjnymi i administracyjnymi zbiorami danych o wysokim pokryciu. Pozwoliło to na kompleksowe uchwycenie indywidualnego wykorzystania zasobów, unikając problemów z brakującymi danymi i błędami przypominania, które mogą wpływać na badania opierające się w większym stopniu na samoocenie pacjenta. Badanie LENS zrandomizowało około 8-10% kwalifikujących się pacjentów w całej kontynentalnej Szkocji na podstawie kluczowych kryteriów kwalifikacyjnych, co ułatwiło uogólnienie wyników. Ponadto, ponieważ program DES w Szkocji jest podobny do innych w całej Wielkiej Brytanii, ustalenia dotyczące efektywności kosztowej powinny być szeroko stosowalne.

Warto zauważyć, że badanie nie uwzględniało potencjalnie istotnych kosztów ponoszonych przez opiekę społeczną lub pacjentów i ich rodzin. Jednak zakładając, że leczenie siatkówki i/lub utrata wzroku z powodu retinopatii cukrzycowej wpływa na te szersze koszty, przyjęta perspektywa służby zdrowia jest prawdopodobnie zachowawcza. Z powodu opierania się na elektronicznych powiązanych rutynowych danych do obserwacji, nie można było uchwycić wykorzystania zasobów podstawowej opieki zdrowotnej, chociaż koszty podstawowej opieki zdrowotnej zostały uwzględnione w przypadku żądanych testów biochemicznych.

“Leczenie pacjentów z wczesną retinopatią cukrzycową fenofibrate może generować przyszłe oszczędności zasobów w ambulatoryjnych usługach okulistycznych, równoważąc dodatkowe koszty nabycia fenofibrate i utrzymując funkcję wzrokową i stan zdrowia pacjentów z mniejszą potrzebą inwazyjnego leczenia” – podsumowują badacze.

W świetle tych wyników, fenofibrat jawi się jako obiecująca opcja terapeutyczna dla pacjentów z wczesną retinopatią cukrzycową. Może on nie tylko poprawić wyniki kliniczne poprzez opóźnienie progresji choroby, ale również stanowić efektywne kosztowo rozwiązanie dla systemów opieki zdrowotnej. Szczególnie istotne jest to dla grup wysokiego ryzyka, takich jak pacjenci z cukrzycą typu 1 lub osoby z już obecną makulopatią.

Jakie implikacje mają te wyniki dla codziennej praktyki klinicznej? Lekarze mogą rozważyć włączenie fenofibatu do schematu leczenia pacjentów z wczesną retinopatią cukrzycową, szczególnie tych z grupy wysokiego ryzyka progresji. Może to prowadzić do zmniejszenia liczby pacjentów wymagających inwazyjnych procedur, takich jak iniekcje doszklistkowe czy laseroterapia, co z kolei może zmniejszyć obciążenie oddziałów okulistycznych i poprawić jakość życia pacjentów.

W kontekście systemów opieki zdrowotnej zmagających się z ograniczonymi zasobami, opcje terapeutyczne, które są zarówno klinicznie skuteczne, jak i ekonomicznie opłacalne, mają szczególną wartość. Fenofibrat, jako stosunkowo tani lek generyczny o udowodnionym profilu bezpieczeństwa, może stanowić atrakcyjną opcję dla decydentów w zakresie opieki zdrowotnej.

Należy jednak zauważyć pewne ograniczenia badania. Czas obserwacji (mediana 4,0 lat) nie był wystarczająco długi, aby wykryć istotne różnice w jakości życia związanej ze zdrowiem. Zostało to przezwyciężone przez zastosowanie modelu ekonomicznego łączącego progresję i późniejsze modelowane zmniejszenie ostrości wzroku z obniżeniem jakości życia szacowanym na podstawie danych z badania LENS i literatury zewnętrznej. Jednak model może nie w pełni uchwycić korzyści z opóźnionej progresji dla jakości życia w całym okresie życia pacjentów.

Kolejnym ograniczeniem jest to, że nie zbierano rutynowo liczby iniekcji anty-VEGF lub sesji laserowych otrzymywanych przez osoby rozpoczynające leczenie w badaniu. Jednakże założenia dotyczące kursów leczenia zostały oparte na obserwacyjnych badaniach kohortowych NHS. Wyniki powinny zatem mieć zastosowanie w rutynowej praktyce NHS.

Czy fenofibrat może stać się standardem opieki w leczeniu wczesnej retinopatii cukrzycowej? Wyniki badania LENS i towarzysząca mu analiza ekonomiczna sugerują, że jest to opcja warta rozważenia. Jak zauważają autorzy: “Fenofibrat prawdopodobnie oferuje efektywne kosztowo wykorzystanie zasobów NHS”.

Warto również zauważyć, że fenofibrat jest już stosowany w leczeniu dyslipidemii, co oznacza, że jego profil bezpieczeństwa jest dobrze znany. Ta znajomość może ułatwić jego włączenie do schematów leczenia retinopatii cukrzycowej, ponieważ lekarze są już zaznajomieni z jego stosowaniem i potencjalnymi skutkami ubocznymi.

Badanie LENS i jego analiza ekonomiczna dostarczają cennych dowodów na poparcie stosowania fenofibatu w leczeniu wczesnej retinopatii cukrzycowej. Dowody te sugerują, że fenofibrat może być opłacalną opcją terapeutyczną, która może poprawić wyniki kliniczne i zmniejszyć obciążenie systemów opieki zdrowotnej. Dla lekarzy i decydentów w zakresie opieki zdrowotnej, wyniki te mogą stanowić podstawę do rozważenia włączenia fenofibatu do standardowych protokołów leczenia retinopatii cukrzycowej.

Patrząc w przyszłość, interesujące byłoby przeprowadzenie badań oceniających długoterminowe skutki stosowania fenofibatu w retinopatii cukrzycowej, w tym jego wpływ na jakość życia pacjentów i wykorzystanie zasobów opieki zdrowotnej. Takie badania mogłyby dostarczyć dodatkowych dowodów na poparcie stosowania fenofibatu w tej populacji pacjentów.

Podsumowując, badanie LENS i jego analiza ekonomiczna dostarczają przekonujących dowodów na poparcie stosowania fenofibatu jako opłacalnej opcji terapeutycznej w leczeniu wczesnej retinopatii cukrzycowej. Dla lekarzy, pacjentów i systemów opieki zdrowotnej, wyniki te mogą oznaczać nowy, obiecujący kierunek w zarządzaniu tym powszechnym powikłaniem cukrzycy.

Podsumowanie

Randomizowane badanie LENS wykazało, że fenofibrat jest skuteczną i ekonomicznie opłacalną opcją w leczeniu wczesnej retinopatii cukrzycowej. W czasie obserwacji trwającej średnio 4 lata stwierdzono 27% redukcję ryzyka progresji do referowalnej retinopatii lub makulopatii cukrzycowej. Analiza ekonomiczna potwierdziła, że fenofibrat jest opcją dominującą kosztowo, oferując oszczędności w zakresie opieki ambulatoryjnej i szpitalnej. Szczególną skuteczność zaobserwowano u pacjentów z cukrzycą typu 1 oraz osób z wysokim ryzykiem progresji choroby. Modelowanie długoterminowe wskazuje na rosnące korzyści zdrowotne i ekonomiczne w dłuższej perspektywie czasowej. Fenofibrat, jako nieinwazyjna, doustna terapia, może znacząco zmniejszyć potrzebę stosowania kosztownych procedur inwazyjnych, takich jak iniekcje doszklistkowe czy laseroterapia, jednocześnie poprawiając jakość życia pacjentów.