Fenofibrat w retinopatii cukrzycowej: przełom w zapobieganiu powikłaniom ocznym

Czy retinopatia cukrzycowa stanowi rosnące wyzwanie?

Retinopatia cukrzycowa (DR) jest częstym, powodującym niepełnosprawność i całkowicie możliwym do zapobieżenia powikłaniem cukrzycy. Obecnie na świecie szacuje się, że na cukrzycę choruje 588,7 miliona osób, a liczba ta ma wzrosnąć do 852,5 miliona do 2050 roku. Cukrzyca odpowiada za około 9,3% zgonów na świecie w grupie wiekowej 20-74 lat. Te trendy epidemii cukrzycy najprawdopodobniej doprowadzą do wzrostu liczby osób dotkniętych przewlekłymi powikłaniami tej choroby.

Retinopatia cukrzycowa, której częstość występowania silnie koreluje z długoterminowym poziomem glikemii, jest najczęstszą przyczyną nowych przypadków ślepoty wśród dorosłych w krajach rozwiniętych. Dodatkowo pacjenci z cukrzycą cierpią na wcześniejsze i cięższe formy innych chorób oczu, takich jak jaskra i zaćma. Biorąc pod uwagę, że 25-30% pacjentów z rozpoznaną cukrzycą ma jakąś formę retinopatii cukrzycowej, całkowita liczba dotkniętych osób na świecie prawdopodobnie przekroczy 125 milionów. Porównując regiony świata, częstość występowania retinopatii cukrzycowej wydaje się być najwyższa na Bliskim Wschodzie, w Ameryce Południowej i Afryce.

Według niedawnej analizy Global Burden of Disease (GBD), w 2020 roku około 1,07 miliona osób na świecie było niewidomych z powodu retinopatii cukrzycowej, podczas gdy około 3,28 miliona cierpiało na umiarkowane do ciężkiego upośledzenie widzenia (MSVI). Pod względem geograficznym, Ameryka Łacińska i Karaiby miały najwyższy odsetek ślepoty związanej z DR (6,9%), podczas gdy Afryka Północna i Bliski Wschód zgłaszały najwyższe wskaźniki MSVI (2,1%). W latach 2000-2020 wzrost ślepoty i MSVI związanych z retinopatią cukrzycową był bardziej wyraźny wśród kobiet niż mężczyzn, szczególnie w Azji Południowej (ślepota) oraz Azji Południowo-Wschodniej, Azji Wschodniej i Oceanii.

Retinopatia cukrzycowa przejawia się w różnych formach: nieproliferacyjna DR (NPDR), charakteryzująca się mikronaczyniami i krwawieniami siatkówki; proliferacyjna DR (PDR), charakteryzująca się głównie patologiczną neowaskularyzacją; oraz cukrzycowy obrzęk plamki (DME). Metaanaliza przeprowadzona w 2021 roku oszacowała globalną częstość występowania retinopatii wśród pacjentów z cukrzycą na 22,3%. W tym samym badaniu częstość występowania zagrażającej widzeniu retinopatii cukrzycowej (VTDR) wynosiła 6,2%, a klinicznie istotnego obrzęku plamki (CSME) – 4,1%.

W ramach tego kontekstu, celem niniejszego przeglądu jest podsumowanie dowodów naukowych i klinicznych dotyczących stosowania fenofibratu jako terapii DR. Przeszukaliśmy literaturę pierwotną w PubMed, Embase i SciELO od początku do czerwca 2025 roku, używając terminów “cukrzyca”, “retinopatia”, “retinopatia cukrzycowa”, “proliferacyjna”, “nieproliferacyjna”, “obrzęk plamki”, “fibraty”, “fenofibrat”, “leki hipolipemiczne”, “powikłania przewlekłe”, “powikłania mikronaczyniowe” i “powikłania naczyniowe”, a także ich kombinacji i operatorów logicznych. Uwzględniliśmy badania podstawowe/mechanistyczne, obserwacyjne badania ludzkie, randomizowane badania kliniczne i obserwacyjne analizy post hoc badań, które były istotne dla tematu przeglądu.

Jak dochodzi do uszkodzeń w retinopatii cukrzycowej?

W patofizjologii retinopatii cukrzycowej przewlekła hiperglikemia powoduje nadaktywność mitochondrialnego łańcucha transportu elektronów, co wywołuje różne zmiany komórkowe. Nasycenie kompleksu II sprzyja ucieczce elektronów do tlenu cząsteczkowego, prowadząc do powstawania reaktywnych form tlenu (ROS), zwłaszcza nadtlenku. ROS chemicznie uszkadzają DNA, indukując aktywację enzymu naprawczego polimerazy poli[ADP-rybozy] (PARP). Oprócz naprawy DNA, PARP przypadkowo adenyluje enzym dehydrogenazę aldehydu 3-fosfoglicerynowego (GAPDH), powodując blokadę szlaku glikolitycznego. W konsekwencji gromadzi się glukoza, a znaczna jej ilość jest przekształcana przez reduktazę aldozy w osmotycznie aktywny sorbitol, który wywołuje obrzęk komórkowy. Ta reakcja zużywa również NADPH, którego wyczerpanie utrudnia regenerację glutationu, dodatkowo upośledzając obronę antyoksydacyjną.

Stan insulinooporności typowy dla cukrzycy indukuje również depresję lipazy tkankowej, powodując zwiększone wewnątrzkomórkowe stężenie diacyloglicerolu (DAG), który aktywuje atypowe izoformy kinazy białkowej C (PKC). Sygnalizacja poprzez te izoformy skutkuje: i. Zmniejszoną ekspresją śródbłonkowej syntazy tlenku azotu, oraz ii. Zwiększoną ekspresją czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), transformującego czynnika wzrostu beta (TGF-beta), głównego prozapalnego czynnika transkrypcyjnego jądrowego czynnika kappa-B (NF kappa-B) i oksydaz NADPH generujących ROS. Końcowymi wynikami tego szlaku sygnałowego są wadliwy przepływ krwi, neowaskularyzacja, zwiększona przepuszczalność naczyń, zablokowane naczynia i stan prozapalny.

Struktura wewnętrznej bariery krew-siatkówka (BRB) składa się z komórek śródbłonka siatkówki otoczonych przez pericyty, które są wspierane przez komórki neuroglejowe, zwane również komórkami Müllera. Interakcja w systemie komórka śródbłonka-pericyt zachodzi poprzez sygnalizację parakrynną. Komórki śródbłonka wydzielają podjednostkę B płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGF-B), która wiąże się z receptorem na pericytach, rekrutując je do właściwego tworzenia BRB. W retinopatii cukrzycowej PDGF-B jest regulowany w dół przez dwa mechanizmy: Po pierwsze, hiperglikemia zmniejsza aktywność kinazy tyrozynowej receptora PDGF-B, co indukuje apoptozę pericytów; po drugie, ekspresja PDGF-B jest regulowana w dół przez wysoki poziom VEGF, więc brak wsparcia pericytów prowadzi do niestabilnych neonaczyń, podatnych na zwiększone krwawienie i przepuszczalność naczyń.

Tak więc, kliniczne etapy retinopatii cukrzycowej przebiegają następująco. Najpierw, zakłócenie integralności naczyń i zmieniony przepływ krwi w siatkówce prowadzą do NPDR. Jeśli pozostanie nieleczona, wyciek z naczyń włosowatych i późniejsze niedotlenienie siatkówki sprzyjają neowaskularyzacji, która manifestuje się jako PDR. Wreszcie, ustalone mikronaczyniaki sprzyjają gromadzeniu się płynu pozakomórkowego i pogrubieniu macula densa, co skutkuje DME.

Jak działają receptory PPAR i fenofibrat w organizmie?

Receptory aktywowane przez proliferatory peroksysomów (PPAR) należą do rodziny receptorów jądrowych, które funkcjonują jako specyficzne dla ligandów czynniki transkrypcyjne, wpływające na różnicowanie komórek, stan zapalny i ogólny metabolizm. Zidentyfikowano dotychczas trzy izoformy receptora PPAR: PPAR-alfa, którego aktywacja głównie zmniejsza biosyntezę kwasów tłuszczowych; PPAR-gamma, który reguluje adipogenezę i biosyntezę lipidów; oraz PPAR-beta/delta, który ma wielorakie plejotropowe efekty.

Wzorzec ekspresji tkankowej PPAR-alfa jest w większości ograniczony do tkanek metabolicznie aktywnych, które wykonują katabolizm kwasów tłuszczowych, w tym wątroby, serca, nerek, jelit i brunatnej tkanki tłuszczowej. Jednak PPAR-alfa jest również znacznie wyrażany w siatkówce, gdzie reguluje angiogenezę i w konsekwencji może wpływać na progresję retinopatii cukrzycowej.

Główne farmakologiczne środki działające jako ligandy PPAR-alfa to fibraty. Związki te zostały po raz pierwszy zsyntetyzowane w latach 50. XX wieku jako środki hipolipemiczne, przy czym klofibrát był pierwszym, który trafił do użytku klinicznego w 1967 roku. Niemniej jednak, ich mechanizm działania i związek z PPAR zaczęto wyjaśniać dopiero w 1990 roku, wraz z odkryciem tych receptorów przez Issemana i Greena. Początkowo sądzono, że wiązanie PPAR przez fibraty i inne kwasy tłuszczowe promuje proliferację peroksysomów (stąd nadana nazwa, PPAR), ale w późniejszych latach ich prawdziwy mechanizm został powiązany z metabolizmem lipidów i glukozy. Ze względu na ich skuteczność i profil bezpieczeństwa, najczęściej stosowanymi fibratami w praktyce klinicznej są fenofibrat i gemfibrozil. W rzeczywistości, oprócz ich skuteczności, profil bezpieczeństwa skojarzonego stosowania fenofibratu ze statynami jest porównywalny z monoterapią statyną.

Po wchłonięciu jelitowym fenofibrat ulega szybkiej konwersji przez esterazy tkankowe i osoczowe do kwasu fenofibrowego, jego aktywnego metabolitu i prawdziwego ligandu receptorowego. Po związaniu ligandu PPAR-alfa ulega zmianie konformacyjnej i łączy się z receptorem jądrowym kwasu 9-cis retinowego (RXR), tworząc heterodimer, który wiąże się z elementami odpowiedzi PPAR-alfa w promotorze wielu genów związanych z metabolizmem kwasów tłuszczowych, takich jak CPT1 (beta-oksydacja), DECR2 (synteza nienasyconych kwasów tłuszczowych), ACAA1 (peroksysomalna oksydacja kwasów tłuszczowych) i ACADVL (beta-oksydacja kwasów tłuszczowych o bardzo długim łańcuchu).

Wynikający z tego wzorzec ekspresji genów przejawia się fenotypowo jako zwiększona oksydacja kwasów tłuszczowych i zmniejszone trójglicerydy w osoczu, wtórnie do zaburzonego składania VLDL i zwiększonej aktywności lipazy lipoproteinowej (LPL). Zwiększona aktywność LPL jest w dużej mierze zapośredniczona przez zmniejszoną produkcję wątrobową apoC-III (inhibitora LPL). Agoniści PPAR-alfa również podnoszą HDL w osoczu poprzez zwiększenie produkcji apoA-I i apoA-II. Wreszcie, ligandy PPAR-alfa mogą regulować glukoneogenezę wątrobową poprzez modulację genów dla karboksykinazy fosfoenolopirogronianowej, karboksylazy pirogronianu i dehydrogenazy mleczanowej A.

Czy fenofibrat łagodzi stan zapalny w siatkówce?

Oprócz hiperglikemii, cukrzyca charakteryzuje się podwyższonym poziomem wolnych kwasów tłuszczowych (FFA) i lipopolisacharydu (LPS) pochodzącego z jelit. Gdy te cząsteczki docierają do śródbłonka naczyń włosowatych siatkówki, aktywują szlak sygnałowy MAPK (kinazy aktywowane mitogenem). Szlak ten prowadzi do zwiększonej aktywności NF kappa-B i lokalnej produkcji wielu cytokin, które indukują apoptozę pericytów i komórek śródbłonka. Badania, w których hodowane pericyty były bezpośrednio narażone na palmitynian, potwierdziły ten mechanizm. Aktywacja PPAR-alfa może antagonizować te niepożądane działania prozapalne: Badania na myszach ze streptozotocyną (STZ) (mysi model cukrzycy typu 1) udokumentowały zapobieganie utracie pericytów w ich siatkówkach podczas leczenia fenofibratem. Ten efekt zapobiegawczy został zniesiony u myszy z wyłączonym genem PPAR-alfa lub gdy zwierzęta otrzymały antagonistę PPAR-alfa, sugerując, że efekty fenofibratu przeciwko DR są zapośredniczone przez PPAR-alfa.

Mikroglej siatkówki, inny typ komórek, który odgrywa rolę w patogenezie DR, jest również wrażliwy na działanie fibratów. Jako wyspecjalizowane makrofagi, komórki te można podzielić na dwie podgrupy o kontrastujących fenotypach: M1, prozapalny i zależny od glikolizy do produkcji energii, oraz M2, przeciwzapalny i zależny od fosforylacji oksydacyjnej. Myszy z wyłączonym genem PPAR-alfa miały zwiększoną gęstość i aktywację mikrogleju siatkówki, z wyraźnym skłonnością w kierunku fenotypu M1. Myszy te wykazywały również większą neurodegenerację siatkówki, zmniejszoną liczbę pericytów siatkówki i zwiększony wyciek z naczyń włosowatych siatkówki. Co ciekawe, myszy z wyłączonym genem PPAR-alfa specyficznym dla mikrogleju odtwarzały wiele z tych zmian. Z drugiej strony, myszy transgeniczne nadekspresjonujące PPAR-alfa w swoim mikrogleju wykazywały dokładnie przeciwny zestaw efektów w swoich siatkówkach.

Jeszcze innym mechanizmem zaangażowanym w patogenezę DR jest zaburzona homeostaza cholesterolu. Cholesterol odgrywa centralną rolę w normalnej fizjologii siatkówki, gdzie musi istnieć równowaga między komórkowym pobieraniem cholesterolu przez LDL i receptory zmiatające, a jego usuwaniem przez wiele mechanizmów wypływu. Gdy te procesy są zakłócone, nieenzymatyczne modyfikacje cząstek LDL (utlenianie lub glikozylacja) sprzyjają ich odkładaniu się w siatkówce, prowadząc do zwiększonej apoptozy pericytów, wycieku płynu i ostatecznie progresji DR. Fibraty mogą zapobiegać tym zmianom. Badania na hodowanych ludzkich komórkach nabłonka barwnikowego siatkówki (składnik zewnętrznej BRB) pokazują, że kwas fenofibrowy zmniejsza wyciek osocza indukowany przez LDLox do śródmiąższu siatkówki. Co ciekawe, efekt ten był przynajmniej częściowo niezależny od PPAR-alfa, ponieważ nie został zniesiony przez antagonistę PPAR-alfa (GW6471).

Czy fenofibrat ma potwierdzone działanie w DR?

W kilku randomizowanych badaniach klinicznych dotyczących fenofibratu w zapobieganiu zdarzeniom sercowo-naczyniowym, powikłania mikronaczyniowe cukrzycy były również analizowane w analizach wtórnych lub eksploracyjnych. Retinopatia była często jednym z tych punktów końcowych.

FIELD (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes) było wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem klinicznym, w którym prawie 10 000 dorosłych z cukrzycą typu 2 (T2DM) niestosujących żadnej terapii modyfikującej lipidy zostało losowo przydzielonych do otrzymywania fenofibratu 200 mg lub placebo w celu zapobiegania poważnym niepożądanym zdarzeniom sercowo-naczyniowym (MACE) przez 5 lat. Mimo że fenofibrat nie zmniejszył ryzyka wystąpienia pierwotnego punktu końcowego, skumulowana częstość występowania konieczności fotokoagulacji wynosiła 5,2% w grupie placebo, w porównaniu z 3,6% w grupie fenofibratu. Spowodowało to bardziej szczegółową analizę punktów końcowych dotyczących oczu, która wykazała znaczne zmniejszenie wymagania leczenia laserowego obrzęku plamki (HR 0,69, 95% CI 0,54-0,87) i PDR (HR 0,70, 95% CI 0,52-0,87) w grupie fenofibratu w porównaniu z placebo. Ogólny HR dla jakiejkolwiek retinopatii w tej analizie wynosił 0,69 (95% CI 0,56-0,84).

Podobnie, ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) było randomizowanym badaniem, w którym ponad 10 000 dorosłych pacjentów z T2DM zostało zrandomizowanych w trójczynnikowym układzie do ścisłej versus zwykłej strategii kontroli glikemii, ścisłej versus zwykłej strategii kontroli ciśnienia krwi oraz fenofibratu versus placebo przez 3,5-letni okres obserwacji. Analiza, która skupiała się na punktach końcowych okulistycznych, obejmowała 1 593 uczestników z badaniem fundoskopowym początkowo włączonych do badania fenofibratu, którzy byli oceniani pod kątem: i. Progresji o trzy lub więcej kroków w skali Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS), oraz ii. Wymagania fotokoagulacji laserowej lub witrektomii. Wskaźnik progresji retinopatii cukrzycowej po 4 latach wynosił 6,5% przy fenofibracie versus 10,2% przy placebo (aOR 0,60, 95% CI 0,42-0,87).

W niedawnym badaniu obserwacyjnym wykorzystującym dane z roszczeń ze Stanów Zjednoczonych, ryzyko progresji do VTDR porównano u ponad 150 000 dorosłych pacjentów z T2DM i nieproliferacyjną retinopatią cukrzycową, którzy otrzymywali lub nie otrzymywali fenofibratu. Po dostosowaniu do danych demograficznych, chorób współistniejących, kontroli glikemii i stosowania insuliny; użytkownicy fenofibratu mieli HR dla VTDR wynoszący 0,92 (95% CI 0,87-0,98). Dla PDR HR wynosił 0,76 (95% CI 0,64-0,90). Po wszystkich tych sugestywnych wynikach z dowodów obserwacyjnych i analiz podgrup randomizowanych badań, przegląd systematyczny Cochrane stwierdził, że: “u osób z jawną retinopatią, które żyją z cukrzycą typu 2, fenofibrat prawdopodobnie zmniejsza progresję“.

Najsilniejsze dowody dotyczące roli fenofibratu w zapobieganiu retinopatii cukrzycowej pochodzą ze szkockiego badania LENS (Lowering Events in Non-Proliferative Retinopathy). Uczestnikami byli pacjenci z cukrzycą (26% typu 1) i nieskierowalną retinopatią cukrzycową, którzy zostali zrandomizowani do otrzymywania fenofibratu 145 mg lub placebo. Głównym wynikiem był złożony punkt końcowy progresji do retinopatii cukrzycowej, skierowania do leczenia makulopatii lub leczenia jednego z tych stanów. Wykorzystując obrazy fundoskopowe, badanie analizowało również oddzielnie częstość występowania innych wyników ocznych: odwarstwienia siatkówki, krwotoku do ciała szklistego, jaskry neowaskularnej, wysięków, mikronaczyń, krwawień siatkówki i obrzęku plamki. HR dla pierwotnego punktu końcowego porównujący grupę fenofibratu z placebo wynosił 0,73 (95% CI 0,58-0,91). Inne drugorzędowe punkty końcowe również zostały znacząco zmniejszone, w tym jakakolwiek progresja retinopatii cukrzycowej (HR 0,74, 95% CI 0,61-0,90), wysięki lub krwawienia siatkówki (HR 0,66, 95% CI 0,52-0,85) i obrzęk plamki (HR 0,50, 95% CI 0,30-0,84). Podobnie jak w innych badaniach fenofibratu, odnotowano zmniejszenie o 7,9 ml/min w szacowanym wskaźniku filtracji kłębuszkowej (eGFR) uśrednionym w badaniu w grupie fenofibratu. Uważa się, że efekt ten jest spowodowany albo indukowanym przez fenofibrat zmniejszeniem kanalikowego wydzielania kreatyniny, albo zwiększoną produkcją tkankową kreatyniny, z których żadna nie reprezentuje prawdziwego pogorszenia funkcji kłębuszkowej.

Jakie są różnice między fibratami a statynami?

Inhibitory HMG-CoA (statyny) są rodziną leków obniżających cholesterol o mechanizmie działania całkowicie różnym od fibratów. Statyny mają udowodniony rekord ochrony przed miażdżycową chorobą sercowo-naczyniową i są szeroko stosowane przez pacjentów z cukrzycą, stąd ich potencjalna użyteczność w zapobieganiu powikłaniom mikronaczyniowym T2DM również została przetestowana. Oprócz znanej zdolności obniżania lipidów, statyny posiadają szereg plejotropowych efektów, które mogłyby pomóc zapobiec rozwojowi DR u pacjentów, wśród nich poprawę funkcji śródbłonka, hamowanie płytek krwi i właściwości przeciwzapalne.

Analiza próbek ciała szklistego pobranych po witrektomiach pacjentów z T2DM pokazuje, że użytkownicy statyn mają niższe stężenia angiopoetyny 2 i VEGF w ciele szklistym, ważnych mediatorów w patogenezie DR. Niemniej jednak, pomimo zachęcających początkowych wyników z małych badań mechanistycznych wykazujących zmniejszoną ucieczkę płynu z naczyń siatkówki i zmniejszone ryzyko wystąpienia DME, wyniki te były niespójne.

Nowsza analiza danych z rzeczywistego życia z bardzo dużej bazy danych roszczeń w USA, obejmująca prawie 150 000 pacjentów z T2DM i NPDR, nie znalazła ochronnego wpływu stosowania statyn na ryzyko progresji do VTDR, PDR, DME, krwotoku do ciała szklistego lub odwarstwienia siatkówki. Interesujące badanie danych z UK Biobank analizowało genetycznie zastępowany (tj. symulowany poprzez efekt wariantów genetycznych zapewniających ten sam stopień obniżenia cholesterolu) efekt leczenia statyną na ryzyko DR. Nieoczekiwanie, warianty obniżające cholesterol w genie reduktazy HMG-CoA (HMGCR) były związane ze zwiększonym, a nie zmniejszonym, ryzykiem DR (OR 1,41, p = 0,004).

Chociaż metaanaliza badań obserwacyjnych znalazła ochronny wpływ stosowania statyn na kilka wyników ocznych, w tym DR, PDR, DME, leczenie laserowe siatkówki i witrektomię, synteza danych z badań klinicznych nie potwierdziła takich ustaleń. Metaanaliza 8 randomizowanych badań leków hipolipemicznych (fibraty lub statyny) w T2DM oceniła ich wpływ na DR. Statyny nie były istotnie związane z żadnym z ocenianych punktów końcowych okulistycznych (progresja DR, pogorszenie twardych wysięków lub pogorszenie obrzęku plamki), podczas gdy fibraty były związane z 45% redukcją ryzyka DME.

Podsumowując, obserwowane korzystne efekty fibratów na wyniki oczne w cukrzycy wydają się nie rozszerzać na inne leki obniżające lipidy, takie jak statyny.

Czy warto łączyć fenofibrat z innymi terapiami?

Biorąc pod uwagę niedawne pojawienie się definitywnych dowodów popierających fenofibrat w leczeniu DR i jego ograniczenie do NPDR, nie przeprowadzono badań klinicznych bezpośrednio porównujących fenofibrat z ustalonymi terapiami dla zaawansowanej choroby, takimi jak przeciwciała anty-VEGF, terapia laserowa lub witrektomia. Badanie przeprowadzające bezpośrednie porównanie fenofibratu z tymi bardziej inwazyjnymi terapiami w monoterapii jest mało prawdopodobne, ale były pewne próby oceny ich potencjalnego stosowania w połączeniu.

Niedawne wstępne sprawozdanie z badania klinicznego porównało progresję retinopatii cukrzycowej u 20 pacjentów z NPDR, którzy otrzymywali przez 3 miesiące antagonistę VEGF (ranibizumab w jednym oku i aflibercept w drugim), z lub bez dodanego ogólnoustrojowego fenofibratu. Autorzy nie zgłosili różnicy w wynikach między dwoma środkami anty-VEGF, ale lepsze wyniki z dodaniem fenofibratu. Wyniki te będą musiały zostać potwierdzone w większych i dłuższych badaniach.

U pacjentów z DME, doszklistkowe iniekcje antagonistów VEGF i interwencja laserowa są obecnie standardem leczenia, ale są kosztowne, mają ograniczoną dostępność i muszą być podawane wielokrotnie w czasie. Skuteczność fenofibratu w progresji mniej ciężkich form DR czyni go interesującym kandydatem do terapii pacjentów z istniejącym DME. W trwającym badaniu FORTE 204 pacjentów z ustalonym DME otrzyma standardową opiekę z iniekcjami anty-VEGF, laserami ogniskowymi lub obserwacją, i dodatkowo zostanie zrandomizowanych do fenofibratu 145 mg/dzień lub placebo przez 24 miesiące. Pierwotnym punktem końcowym będzie centralna grubość podpola plamki (CSMT) w obrazowaniu optycznej koherentnej tomografii po 24 miesiącach.

Czy fenofibrat chroni funkcję nerek u pacjentów z cukrzycą?

Nefropatia cukrzycowa charakteryzuje się wczesnymi zmianami w kłębuszkach nerkowych, które są krytyczne dla rozwoju stwardnienia kłębuszków nerkowych. Istotnymi zmianami w funkcji podocytów są hipertrofia, utrata międzykomórkowych adhezji i deplecja podocytów poprzez apoptozę i autofagię, ostatecznie prowadzące do mikroalbuminurii. Inne kluczowe zmiany patologiczne obejmują proliferację/hipertrofię komórek mezangialnych i zwiększoną produkcję białek macierzy pozakomórkowej.

Oprócz uszkodzenia kłębuszków, również kanalik nerkowy jest dotknięty. Włóknienie śródmiąższowe kanalików jest kluczowym czynnikiem przyczyniającym się do postępującej utraty funkcji nerek i jest uważane za końcową wspólną drogę w nefropatii cukrzycowej. Badania eksperymentalne sugerowały potencjalną rolę terapeutyczną fenofibratu w tym kontekście. Na przykład, badanie na zwierzętach z wykorzystaniem myszy db/db wykazało, że leczenie fenofibratem (100 mg/kg/dzień) znacząco poprawiło funkcję nerek i zmniejszyło włóknienie śródmiąższowe kanalików. Podobnie, badanie in vitro z wykorzystaniem ludzkich komórek nabłonkowych wykazało, że ekspozycja na farmakologicznie istotne stężenia fenofibratu (50 μmol/l) zmniejszyła akumulację lipidów i apoptozę indukowaną przez wolne kwasy tłuszczowe.

Dowody kliniczne są zgodne z tymi wynikami przedklinicznymi. Małe badanie kliniczne (n = 56) oceniło skuteczność fenofibratu (200 mg/dzień) w zmniejszaniu mikroalbuminurii u pacjentów z T2DM i hipertriglicerydemią, w porównaniu do braku interwencji. Po 180 dniach, grupa fenofibratu wykazała znaczące zmniejszenie o 44 mg/g stosunku albuminy do kreatyniny w moczu (UACR), podczas gdy grupa kontrolna doświadczyła nieistotnego zmniejszenia o 8 mg/g (p < 0,05).

Podobnie jak w przypadku retinopatii, analizy post hoc badań sercowo-naczyniowych z fenofibratem oceniały wyniki nerkowe. W badaniu FIELD, fenofibrat zmniejszył UACR o 24%, w porównaniu do 11% zmniejszenia przy placebo (średnia różnica 14%, p < 0,001). Fenofibrat również zmniejszył progresję do mikroalbuminurii o 14% i zwiększył regresję do normoalbuminurii o 18% (p < 0,001 dla obu). Ponadto, uczestnicy przyjmujący fenofibrat doświadczyli mniejszej całkowitej utraty eGFR (5,8 ml/min), w porównaniu do tych na placebo (9,9 ml/min) (p < 0,001). Roczne nachylenie spadku eGFR było również znacząco niższe przy fenofibracie (1,19 ml/min/rok) w porównaniu do placebo (2,03 ml/min/rok, p < 0,001).

Wreszcie, wyniki te zostały odtworzone w badaniu ACCORD. Fenofibrat był związany z wolniejszym rocznym spadkiem eGFR (-0,28 ml/min/rok) w porównaniu do placebo (-1,25 ml/min/rok, p < 0,01). W porównaniu do placebo, ryzyko nowo powstałej mikroalbuminurii było o 44% niższe w grupie fenofibratu (HR 0,56 [0,43-0,72]), podczas gdy ryzyko makroalbuminurii było o 28% niższe (HR 0,72 [0,57-0,91]).

Jak fenofibrat wpływa na neuropatię cukrzycową i ryzyko amputacji?

Rozwój obwodowej neuropatii cukrzycowej (DPN) u pacjentów z cukrzycą jest wspierany przez kombinację hiperglikemii, stanu zapalnego, dyslipidemii i energetycznej niewydolności mitochondriów w komórkach nerwowych. Ponieważ komórki Schwanna wymagają glukozy jako źródła energii i kwasów tłuszczowych do syntezy mieliny; hiperglikemia, insulinooporność i dyslipidemia są głównymi czynnikami ryzyka DPN. Te zaburzenia metaboliczne upośledzają depolaryzację mitochondrialną, wpływają na syntezę ATP, zwiększają produkcję ROS i promują stan prozapalny, z których wszystkie prowadzą do uszkodzenia nerwów.

W próbie zbadania potencjału fenofibratu do modyfikacji tych zjawisk patologicznych, badacze przeprowadzili badanie czynnikowe na myszach db/db: Zwierzęta zostały przydzielone do otrzymania fenofibratu (tak/nie) i wyciszenia czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) za pomocą RNA interferencyjnego (tak/nie) przez 12 tygodni, w układzie 2×2. Myszy z hiperglikemią wykazywały uszkodzenie nerwu kulszowego, które było pogorszone przez inhibicję VEGF. Natomiast fenofibrat poprawił odpowiedzi dotykowe, przywrócił prędkość przewodzenia nerwu kulszowego i zmniejszył udokumentowane biopsją włóknienie, niedokrwienie i stan zapalny nerwu kulszowego, nawet przy braku VEGF. Wyniki te sugerują, że fenofibrat zapobiega uszkodzeniu komórek śródbłonka typowemu dla DPN, niezależnie od aktywacji VEGF.

W badaniu Fremantle Diabetes Study, obserwacyjnej kohorcie pacjentów z T2DM z Australii, stosowanie fibratów było związane ze zmniejszoną częstością występowania neuropatii cukrzycowej definiowanej objawami (HR 0,52 [0,27-0,98]). Ten sam trend obserwowano dla ryzyka występującej neuropatii w przekrojowej próbie z tego samego badania (OR 0,3 [0,10-0,86]). Potencjał fenofibratu w neuropatii cukrzycowej został również zbadany u ludzi za pomocą zastępczych miar zdrowia nerwów, a mianowicie gęstości włókien nerwowych rogówki (CNFD) przy użyciu mikroskopii konfokalnej in vivo. W niedawnym badaniu 30 pacjentów z T2DM, 1 miesiąc leczenia fenofibratem wywołał znaczące poprawy w CNFD, szerokości włókien i okrągłości komórek. Analiza proteomiczna łez wykazała supresję kaskady dopełniacza oraz mediatorów aktywacji neutrofilów i płytek krwi.

Chociaż amputacje u pacjentów z cukrzycą są wieloczynnikowe, neuropatia jest wyraźnie jednym z głównych czynników przyczyniających się do ich wystąpienia. W analizie post hoc badania FIELD, odnotowano wyraźne zmniejszenie ryzyka pierwszej amputacji w grupie fenofibratu (HR 0,64, [0,44-0,94]. Drobne amputacje u pacjentów bez znanej choroby dużych naczyń (tj. prawdopodobnie nie o pochodzeniu miażdżycowym) również zostały zmniejszone (HR 0,54 [0,34-0,85]). Fakt, że negatywne powiązanie istniało zarówno dla całkowitych, jak i niemiażdżycowych amputacji, sugeruje, że potencjalne efekty fenofibratu w zapobieganiu amputacjom są niezwiązane z jego efektem hipolipemicznym.

Czy fenofibrat jest bezpieczny dla nerek i mięśni?

Jak wspomniano wcześniej, wielu klinicystów jest zaalarmowanych wzrostem stężenia kreatyniny w osoczu i związanym z tym zmniejszeniem szacowanego GFR przy rozpoczęciu terapii fenofibratem. W tym względzie, 9795 uczestników badania FIELD miało mierzone parametry funkcji nerek co 4-6 miesięcy przez 5 lat. Wyniki pokazały, że w długim okresie, terapia fenofibratem była związana z wolniejszym spadkiem eGFR, zmniejszonym UACR i niższym stężeniem kreatyniny w osoczu. Podobne wyniki znaleziono w ACCORD, gdzie grupa fenofibratu wykazała wczesne wzrosty stężenia kreatyniny w osoczu, ale późniejsze zachowanie funkcji nerek. Tak więc, nawet jeśli mechanizm leżący u podstaw tego przejściowego wzrostu kreatyniny nie jest zrozumiany, nie wydaje się on odzwierciedlać żadnego wpływu na funkcję nerek w długim okresie.

Innym ważnym aspektem jest potencjalne ryzyko toksyczności mięśniowej przy jednoczesnym stosowaniu statyn i fibratu. Ważne jest, aby zaznaczyć, że takie efekty były zgłaszane głównie przy jednoczesnym stosowaniu statyn i gemfibrozylu, innego członka grupy fibratów. W dedykowanej analizie danych z Systemu Raportowania Zdarzeń Niepożądanych amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków, wskaźnik rabdomiolizy wynosił 0,58 przypadków na milion recept dla fenofibratu w połączeniu z jakąkolwiek statyną inną niż ceriwastatyna (statyna o wysokim ryzyku rabdomiolizy, która została wycofana z rynku), w porównaniu do 8,6 przypadków na milion recept dla gemfibrozylu w tej samej kombinacji. Tak więc, rabdomioliza z fenofibratem jest niezwykle rzadka, ale w każdym przypadku, ważne jest, aby mierzyć kinazę kreatynową i enzymy wątrobowe co 6-12 miesięcy u każdego pacjenta otrzymującego fenofibrat i statynę o wysokiej potencji.

Jakie wnioski płyną z badań fenofibratu w DR?

Podsumowując, istnieje solidny zbiór dowodów mechanistycznych, epidemiologicznych i klinicznych wspierających stosowanie fenofibratu jako środka zapobiegawczego przeciwko pojawieniu się i progresji retinopatii cukrzycowej. Ten efekt wydaje się nie być ekstrapolowany na inne leki obniżające lipidy.

Jak fenofibrat komponuje się z terapiami zaawansowanymi?

Biorąc pod uwagę niedawne pojawienie się definitywnych dowodów popierających fenofibrat w leczeniu DR i jego ograniczenie do NPDR, nie przeprowadzono badań klinicznych bezpośrednio porównujących fenofibrat z ustalonymi terapiami dla zaawansowanej choroby, takimi jak przeciwciała anty-VEGF, terapia laserowa lub witrektomia. Badanie przeprowadzające bezpośrednie porównanie fenofibratu z tymi bardziej inwazyjnymi terapiami w monoterapii jest mało prawdopodobne, ale były pewne próby oceny ich potencjalnego stosowania w połączeniu.

Niedawne wstępne sprawozdanie z badania klinicznego porównało progresję retinopatii cukrzycowej u 20 pacjentów z NPDR, którzy otrzymywali przez 3 miesiące antagonistę VEGF (ranibizumab w jednym oku i aflibercept w drugim), z lub bez dodanego ogólnoustrojowego fenofibratu. Autorzy nie zgłosili różnicy w wynikach między dwoma środkami anty-VEGF, ale lepsze wyniki z dodaniem fenofibratu. Wyniki te będą musiały zostać potwierdzone w większych i dłuższych badaniach.

U pacjentów z DME, doszklistkowe iniekcje antagonistów VEGF i interwencja laserowa są obecnie standardem leczenia, ale są kosztowne, mają ograniczoną dostępność i muszą być podawane wielokrotnie w czasie. Skuteczność fenofibratu w progresji mniej ciężkich form DR czyni go interesującym kandydatem do terapii pacjentów z istniejącym DME. W trwającym badaniu FORTE 204 pacjentów z ustalonym DME otrzyma standardową opiekę z iniekcjami anty-VEGF, laserami ogniskowymi lub obserwacją, i dodatkowo zostanie zrandomizowanych do fenofibratu 145 mg/dzień lub placebo przez 24 miesiące. Pierwotnym punktem końcowym będzie centralna grubość podpola plamki (CSMT) w obrazowaniu optycznej koherentnej tomografii po 24 miesiącach.

Podsumowanie

Retinopatia cukrzycowa (DR) stanowi poważne powikłanie cukrzycy, dotykające 25-30% pacjentów z tą chorobą. Fenofibrat okazuje się skutecznym lekiem w zapobieganiu i hamowaniu progresji DR, co potwierdziły liczne badania kliniczne, w tym FIELD, ACCORD i LENS. Lek działa poprzez aktywację receptorów PPAR-alfa, wykazując działanie przeciwzapalne i ochronne dla naczyń siatkówki. W przeciwieństwie do statyn, fenofibrat wykazuje udowodnioną skuteczność w zapobieganiu powikłaniom ocznym cukrzycy. Dodatkowo, lek ten wykazuje korzystne działanie w zapobieganiu nefropatii cukrzycowej i neuropatii obwodowej. Mimo początkowego wpływu na parametry nerkowe, długoterminowe stosowanie fenofibratu jest bezpieczne, a ryzyko działań niepożądanych, szczególnie przy jednoczesnym stosowaniu ze statynami, jest niskie.