Nanowłókna z cyklodekstrynami zwiększają skuteczność fenofibratu

Czy innowacyjne nanowłókna poprawiają biodostępność fenofibratu?

Nowa formulacja fenofibratu w postaci nanowłókien z cyklodekstrynami znacząco zwiększa jego rozpuszczalność w wodzie, co może przełożyć się na lepszą biodostępność tego powszechnie stosowanego w leczeniu dyslipidemii leku. Badacze z powodzeniem zastosowali technikę elektroprzędzenia do wytworzenia włókien zawierających fenofibrat (FEN) i 2-hydroksypropyl-β-cyklodekstrynę (HP-β-CD), uzyskując 60-krotny wzrost rozpuszczalności w porównaniu do konwencjonalnej, mikronizowanej postaci leku.

Fenofibrat, klasyfikowany jako lek klasy II według Biofarmaceutycznego Systemu Klasyfikacji, charakteryzuje się wysoką lipofilnością i niską rozpuszczalnością w wodzie, co znacząco ogranicza jego biodostępność. Nieleczona dyslipidemia, w terapii której stosowany jest fenofibrat, może prowadzić do poważnych powikłań sercowo-naczyniowych, takich jak zawał serca czy udar, w wyniku tworzenia się blaszek miażdżycowych w naczyniach krwionośnych. Dotychczas stosowano różne metody zwiększania rozpuszczalności i biodostępności FEN, w tym mikronizację, samo-emulgujące systemy dostarczania leków, formulacje nanocząsteczkowe czy mikroformy nierozpuszczalnych leków.

Jakie systemy poprawiają rozpuszczalność leków?

W omawianym badaniu naukowcy skupili się na wykorzystaniu systemów dostarczania leków opartych na włóknach, które ze względu na swoje właściwości fizyczne (skala nano-mikrometrowa, wysoka porowatość i duży stosunek powierzchni do objętości) oraz możliwość amorfizacji leku podczas formowania włókien, mogą korzystnie wpływać na rozpuszczalność substancji leczniczych w środowisku wodnym.

Cyklodekstryny (CD) i ich pochodne zyskały ostatnio znaczną uwagę jako materiały mogące częściowo lub całkowicie zastąpić matryce polimerowe. Atrakcyjność CD w zastosowaniach dostarczania leków wynika z ich nietoksycznej natury, niskiej immunogenności, doskonałej rozpuszczalności w wodzie i szerokiego potencjału modyfikacji. CD są cyklicznymi oligosacharydami składającymi się z 6, 7 lub 8 jednostek glukozy, tworzącymi odpowiednio α-, β- i γ-CD. Charakteryzują się toroidalnym, trójwymiarowym kształtem z hydrofilową powłoką zewnętrzną i hydrofobową wewnętrzną jamą, w której lipofilowe leki mogą tworzyć kompleksy inkluzyjne, poprawiając tym samym swoją rozpuszczalność.

Czy optymalizacja stosunku składników wpływa na jakość nanowłókien?

Badacze sprawdzili różne stosunki molarne HP-β-CD:FEN (1:1, 2:1 i 4:1) i stwierdzili, że optymalne wyniki uzyskuje się przy stosunku 4:1. Początkowo próbowano przygotować roztwór w wodzie, jednak po dodaniu FEN do roztworu HP-β-CD powstawała mętna zawiesina, która nie nadawała się do elektroprzędzenia. Zastosowanie dimetyloformamidu (DMF) jako rozpuszczalnika umożliwiło rozpuszczenie zarówno FEN, jak i HP-β-CD. Przy stężeniu 140% w/v HP-β-CD i stosunku molarnym 4:1 (HP-β-CD:FEN) uzyskano przejrzysty, lepki roztwór odpowiedni do elektroprzędzenia.

Stabilne warunki elektroprzędzenia osiągnięto przy napięciu 20 kV, odległości igły od kolektora wynoszącej 240 mm i objętościowym natężeniu przepływu 4 ml/h. Uzyskane włókna były pozbawione kulek, charakteryzowały się losową orientacją i gładkimi powierzchniami, a ich średnia średnica wynosiła 2,65 ± 0,82 μm. Badania spektroskopowe UV wykazały wysoką wydajność ładowania leku (średnio 97,2%), co wskazuje na jednorodną dyspersję substancji czynnej we włóknach.

Jak potwierdzić amorficzny stan leku i poradzić sobie z wyzwaniami analitycznymi?

Badania termoanalityczne metodą różnicowej kalorymetrii skaningowej (DSC) wykazały, że endotermiczny pik odpowiadający temperaturze topnienia FEN (82,7°C) zanikał w termogramie włókien FEN-HP-β-CD, co sugeruje przejście krystalicznej substancji w stan amorficzny podczas procesu elektroprzędzenia. Analiza spektroskopii w podczerwieni z transformacją Fouriera (FT-IR) potwierdziła interakcje między FEN a HP-β-CD, co widoczne było w przesunięciu i poszerzeniu charakterystycznych pików FEN.

Warto zauważyć, że wcześniejsze próby poprawy rozpuszczalności FEN obejmowały również przygotowanie włókien polimerowych. Sipos i wsp. opracowali dyspersję amorficzną FEN w postaci włókien przy użyciu poliwinylopirolidonu (PVP) jako polimeru nośnikowego i etanolu jako rozpuszczalnika. Napotkali oni trudności z rozpuszczeniem FEN w roztworze PVP/etanol, co wymagało zastosowania środków powierzchniowo czynnych. Otrzymane włókna PVP zawierające FEN charakteryzowały się średnią średnicą 1,10 ± 0,23 μm i zawartością leku 6,5 ± 0,09 w/w. Badania rozpuszczalności wykazały 40-krotny wzrost ilości rozpuszczonego leku w porównaniu do mikronizowanego krystalicznego FEN.

Testy rozpuszczania in vitro w sztucznej ślinie wykazały, że włókniste maty ulegają natychmiastowej dezintegracji po kontakcie ze środowiskiem wodnym, uwalniając substancję czynną w ciągu zaledwie 1 sekundy. W porównaniu do mikronizowanego FEN, który wykazał minimalny wzrost stężenia w czasie (do 0,12 μg/ml), formulacja mikrowłóknista wykazała gwałtowne uwolnienie substancji czynnej, osiągając plateau od 1,07 μg/ml do 1,22 μg/ml po 30 minutach. Warto zauważyć, że już po 1 minucie uwalnianie FEN z formulacji mikrowłóknistej było ponad 60 razy wyższe w porównaniu do mikronizowanej substancji czynnej.

Wyniki te są zgodne z danymi literaturowymi dotyczącymi wykorzystania pochodnych cyklodekstryn w przygotowaniu szybko rozpuszczających się formulacji opartych na włóknach. Celebioglu i wsp. wykorzystali HP-β-CD do zwiększenia rozpuszczalności metronidazolu, uzyskując około 5-6-krotny wzrost rozpuszczalności w porównaniu do mikronizowanego leku. Inne badania wykazały skuteczność włókien zawierających cyklodekstryny w poprawie rozpuszczalności takich leków jak sulfisoksazol, diklofenak sodowy czy worykonazol.

Jakie wnioski płyną z porównań z innymi metodami poprawy rozpuszczalności?

Porównanie charakterystyk rozpuszczania FEN z włókien polimerowych wykazało podobne trendy do uzyskanych w omawianym badaniu. Rozpuszczalność FEN była zwiększona 40-krotnie w przypadku włókien PVP zawierających FEN, przygotowanych zarówno metodą elektroprzędzenia jednoigłowego, jak i bezigłowego elektroprzędzenia koronowego. Warto również zauważyć, że wydajność rozpuszczania oparta na włóknach jest porównywalna z innymi metodami zwiększania rozpuszczalności, takimi jak współmielenie i ugniatanie. Kondoros i wsp. wykazali, że formulacja FEN i heptakis-(2,6-di-O-metylo)-β-CD otrzymana metodą współmielenia bez rozpuszczalnika wykazywała lepsze właściwości rozpuszczania w porównaniu do formulacji ugniatanych, zwiększając rozpuszczalność FEN około 25-krotnie w porównaniu do mikronizowanego FEN po 30 minutach.

Podsumowując, badanie wykazało, że włókna HP-β-CD zawierające FEN mogą być skutecznie wytwarzane techniką elektroprzędzenia, co prowadzi do znacznej poprawy rozpuszczalności leku. Wyniki sugerują, że włókna oparte na cyklodekstrynach mogą stanowić obiecującą alternatywę dla zwiększenia rozpuszczalności trudno rozpuszczalnych w wodzie leków, co może przełożyć się na lepszą skuteczność terapeutyczną w leczeniu dyslipidemii i redukcję ryzyka sercowo-naczyniowego u pacjentów.

Podsumowanie

Badania nad nową formulacją fenofibratu w postaci nanowłókien z cyklodekstrynami wykazały znaczący postęp w poprawie jego biodostępności. Zastosowanie techniki elektroprzędzenia z wykorzystaniem 2-hydroksypropyl-β-cyklodekstryny (HP-β-CD) w stosunku molarnym 4:1 (HP-β-CD:FEN) pozwoliło uzyskać 60-krotny wzrost rozpuszczalności w porównaniu do konwencjonalnej, mikronizowanej postaci leku. Włókna charakteryzowały się wysoką wydajnością ładowania leku (97,2%) oraz natychmiastową dezintegracją w środowisku wodnym, uwalniając substancję czynną w ciągu 1 sekundy. Badania potwierdziły przejście leku w stan amorficzny oraz skuteczne tworzenie kompleksów inkluzyjnych z cyklodekstrynami. Wyniki wskazują, że nanowłókna oparte na cyklodekstrynach mogą stanowić efektywną metodę zwiększania rozpuszczalności trudno rozpuszczalnych w wodzie leków, co może przełożyć się na lepszą skuteczność terapeutyczną w leczeniu dyslipidemii.