Pemafibrat bezpieczniejszy dla nerek niż fenofibrat w leczeniu PBC

Pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych (PBC) to przewlekła, autoimmunologiczna choroba wątroby prowadząca do marskości i niewydolności narządu. Choć kwas ursodeoksycholowy (UDCA) stanowi podstawę leczenia, 10-20% pacjentów nie osiąga pełnej odpowiedzi biochemicznej i wymaga terapii dodatkowych. Fenofibrat – agonista PPAR-α – skutecznie obniża markery cholestazy w skojarzeniu z UDCA, ale wieloletnie obserwacje wskazują na ryzyko pogorszenia funkcji nerek: wzrost kreatyniny i spadek eGFR. Pemafibrat, selektywny modulator PPAR-α (SPPARM-α), metabolizowany głównie w wątrobie (tylko 14,5% wydalania nerkowego), może eliminować to ograniczenie. Japońscy badacze ocenili skutki przełączenia terapii u pacjentów z bezobjawowym PBC (aPBC), którzy wcześniej odpowiadali na fenofibrat plus UDCA.

Jak zaprojektowano badanie i kogo włączono?

Do badania obserwacyjnego włączono 16 pacjentów z aPBC (14 kobiet, 2 mężczyzn; średni wiek 60,9±13,1 lat) leczonych fenofibratem 80 mg/dobę plus UDCA 13-15 mg/kg/dobę przez minimum 96 tygodni (zakres 96-336 tygodni). Kryteria włączenia obejmowały: rozpoznanie PBC według kryteriów JSH, niepełną odpowiedź na UDCA (ALP >2× górna granica normy mimo 6 miesięcy terapii), obecność przeciwciał AMA oraz brak marskości w badaniach obrazowych i laboratoryjnych. Wykluczono chorych z chorobami nerek, tarczycy, cukrzycą i nowotworami.

Po osiągnięciu stabilnej odpowiedzi na fenofibrat zaproponowano zmianę na pemafibrat 0,1 mg dwa razy dziennie. Parametry biochemiczne (ALT, ALP, GGT, IgM, profil lipidowy, kreatynina, eGFR, kwas moczowy) oceniano w momencie rozpoczęcia fenofibratu, po 24 i 48 tygodniach, a następnie analogicznie po przełączeniu na pemafibrat. Analizę statystyczną przeprowadzono testem Wilcoxona, przyjmując p<0,05 za znamienne.

Jak fenofibrat wpływał na parametry biochemiczne i nerkowe?

Po 48 tygodniach terapii fenofibratem 80 mg/dobę plus UDCA zaobserwowano dramatyczny spadek markerów cholestazy: ALT z 50±31 do 20±8 U/L (p<0,0001), ALP z 596±72 do 226±54 U/L (p<0,0001), GGT z 291±246 do 54±45 U/L (p<0,0001) oraz IgM z 325±291 do 171±124 mg/dL (p<0,0001). Poziom triglicerydów spadł ze 118±51 do 98±40 mg/dL (p=0,04), a kwasu moczowego z 5,0±1,2 do 4,2±1,2 mg/dL (p<0,0001). Cholesterol LDL i HDL nie uległy istotnym zmianom.

Jednocześnie zaobserwowano istotne pogorszenie parametrów nerkowych: kreatynina wzrosła z 0,61±0,16 do 0,68±0,18 mg/dL (p<0,0001), a eGFR spadło z 87±29 do 76±24 mL/min/1,73 m² (p<0,0001). Średni spadek filtracji kłębuszkowej wyniósł 11 mL/min/1,73 m², co stanowi około 13% początkowej wartości. Nie odnotowano poważnych zdarzeń niepożądanych, takich jak rabdomioliza czy wzrost transaminaz.

Co zmieniło się po przełączeniu na pemafibrat?

Po zamianie fenofibratu na pemafibrat 0,1 mg dwa razy dziennie (przy kontynuacji UDCA) przez kolejne 48 tygodni, poziomy ALT (20±7 vs 19±9 U/L, p=0,21) i IgM (180±139 vs 171±159 mg/dL, p=0,417) pozostały stabilne. Co istotne, ALP uległa dalszej redukcji z 231±59 do 192±59 U/L (p=0,011), a GGT wykazywała trend spadkowy (55±48 do 44±38 U/L, p=0,05). Wszystkie parametry wątrobowe utrzymywały się w granicach normy.

Kluczowym odkryciem była poprawa funkcji nerek: kreatynina spadła z 0,68±0,20 do 0,62±0,17 mg/dL (p=0,007), a eGFR wzrosło z 74±20 do 81±19 mL/min/1,73 m² (p=0,014). Średni przyrost filtracji wyniósł 7 mL/min/1,73 m², co odpowiada poprawie o około 9%. Profil lipidowy uległ modyfikacji: LDL spadło z 98±21 do 91±17 mg/dL (p=0,019), HDL z 75±14 do 66±12 mg/dL (p=0,001), natomiast triglicerydy pozostały bez zmian (84±32 vs 84±36 mg/dL, p=0,831).

Jedynym parametrem, który wzrósł, był kwas moczowy: z 4,5±1,1 do 5,5±1,4 mg/dL (p<0,0001). Autorzy tłumaczą to faktem, że fenofibrat – w przeciwieństwie do pemafibratu – hamuje transporter moczanowy URAT1, zwiększając wydalanie uratu z moczem. Żaden pacjent nie doświadczył zdarzeń niepożądanych wymagających przerwania terapii.

Dlaczego pemafibrat może być skuteczniejszy i bezpieczniejszy?

Mechanizm działania fibratów w PBC opiera się na aktywacji receptora jądrowego PPAR-α, który reguluje proliferację komórek oraz ekspresję białek i lipidów. Bezafibrat działa jako agonista pan-PPAR (aktywuje PPAR-α, -δ i -γ w podobnych stężeniach: 50, 20 i 60 μM), podczas gdy fenofibrat wykazuje silniejsze powinowactwo do PPAR-α (agonista selektywny). Pemafibrat – selektywny modulator PPAR-α (SPPARM-α) – cechuje się jeszcze większą specyficznością i siłą działania.

Aktywacja PPAR-α hamuje szlak NF-κB, co redukuje ekspresję cytokin prozapalnych (IL-1, IL-6) i może tłumić odpowiedź autoimmunologiczną w PBC. Dodatkowo fibraty zwiększają ekspresję genu mdr3 (multidrug resistance gene 3), kodującego transporter fosfolipidów w błonach kanalikowych. Wzmożona sekrecja fosfolipidów do żółci prowadzi do micelizacji hydrofobowych kwasów żółciowych, chroniąc hepatocyty i nabłonek dróg żółciowych przed uszkodzeniem. Istnieją także dowody na interakcje między PPAR-α a receptorem farnesoid X (FXR) – receptorem aktywowanym przez kwasy żółciowe – co może potęgować efekty hepatoprotekcyjne.

Pogorszenie funkcji nerek przy fenofibracie przypisuje się redukcji produkcji wazodilatacyjnych prostaglandyn, choć Hottelart i współpracownicy sugerują, że fenofibrat nie obniża rzeczywistej filtracji kłębuszkowej, lecz zwiększa produkcję kreatyniny. Niezależnie od mechanizmu, przełączenie na pemafibrat – metabolizowany wątrobowo – eliminuje to ryzyko.

Jakie są alternatywy terapeutyczne w PBC?

UDCA w dawce 13-15 mg/kg/dobę pozostaje standardem leczenia PBC, opóźniając rozwój zwłóknienia i wydłużając przeżycie u pacjentów odpowiadających na terapię. Jednak 10-20% chorych nie osiąga pełnej odpowiedzi biochemicznej w pierwszych 3 miesiącach, co wiąże się z gorszym rokowaniem i zwiększonym ryzykiem progresji do marskości. W Japonii bezafibrat zyskał uznanie jako terapia dodatkowa: badania Nakai i współpracowników, Honda i współpracowników oraz Corpechot i współpracowników potwierdziły redukcję ALP, GGT i IgM u europejskich i azjatyckich pacjentów.

Fenofibrat – mimo silniejszego powinowactwa do PPAR-α niż bezafibrat – był rzadziej badany w PBC. Pionierskie prace (Dohmen i współpracownicy, Itakura i współpracownicy, Walker i współpracownicy) wykazały normalizację ALP u 89% chorych oraz spadek IgM po 48 tygodniach terapii skojarzonej. Levy i współpracownicy oraz Han i współpracownicy potwierdzili długoterminową skuteczność u pacjentów z niepełną odpowiedzią na UDCA. Hegade i współpracownicy udokumentowali bezpieczeństwo wieloletniego stosowania fenofibratu, a Tanaka i współpracownicy – jego efekty histologiczne (redukcję włóknienia).

Pomimo korzyści, obawy o nefrotoksyczność fibratów nasiliły się po badaniach FIELD (fenofibrat u chorych z cukrzycą typu 2) oraz obserwacjach Duan i współpracowników u pacjentów z PBC, gdzie eGFR spadło istotnie po 2 latach terapii. Pemafibrat – zatwierdzony w Japonii do leczenia dyslipidemii – wykazał w badaniu III fazy przewagę nad fenofibratem pod względem bezpieczeństwa nerkowego. Obecne badanie dostarcza pierwszych danych o jego skuteczności w PBC po przełączeniu z fenofibratu.

Dla kogo przełączenie na pemafibrat jest najbardziej uzasadnione?

Wyniki sugerują, że pacjenci z aPBC leczeni fenofibratem plus UDCA, u których obserwuje się spadek eGFR lub wzrost kreatyniny, mogą odnieść korzyść z zamiany na pemafibrat. Terapia ta nie tylko odwraca niekorzystne zmiany nerkowe (średni przyrost eGFR o 7 mL/min/1,73 m²), ale dodatkowo poprawia kontrolę cholestazy – dalszy spadek ALP o 17% w ciągu 48 tygodni. Utrzymanie prawidłowych poziomów ALT, GGT i IgM potwierdza, że skuteczność hepatologiczna nie jest tracona.

Szczególnie istotne jest to dla pacjentów wymagających długotrwałej terapii skojarzonej, u których nawet subkliniczne pogorszenie funkcji nerek może wpływać na rokowanie odległe. Pemafibrat może być także rozważany u chorych z PBC i współistniejącą dyslipidemią, gdzie jego działanie hipolipemizujące (redukcja LDL i HDL) przynosi dodatkowe korzyści. Wzrost poziomu kwasu moczowego wymaga monitorowania, zwłaszcza u pacjentów z wywiadem dny moczanowej lub kamicy nerkowej.

„Pacjenci z aPBC, którzy przeszli z fenofibratu na pemafibrat, wykazali zachowaną funkcję nerek” – piszą autorzy, podkreślając bezpieczeństwo długoterminowe. Kluczowe ograniczenia to mała liczebność grupy (n=16) i brak danych wykraczających poza 48 tygodni obserwacji. Potrzebne są badania z większą grupą pacjentów, oceną histologiczną oraz długoterminowym monitorowaniem parametrów nerkowych i wątrobowych.

Czy pemafibrat może zastąpić fenofibrat w leczeniu PBC?

Badanie wykazało, że przełączenie z fenofibratu na pemafibrat u 16 pacjentów z bezobjawowym PBC skutkowało znaczącą poprawą funkcji nerek (wzrost eGFR o 9%, spadek kreatyniny o 0,06 mg/dL) przy zachowaniu lub wzmocnieniu efektów przeciwcholestazowych (dalszy spadek ALP o 17%). Pemafibrat – metabolizowany głównie wątrobowo – eliminuje ryzyko nefrotoksyczności charakterystyczne dla fenofibratu i bezafibratu, czyniąc go potencjalnie bezpieczniejszą opcją w terapii długoterminowej. Wzrost kwasu moczowego wymaga uwagi klinicznej, ale nie stanowi przeciwwskazania u większości chorych. Wyniki są obiecujące, lecz ich potwierdzenie wymaga większych badań z dłuższym okresem obserwacji i oceną wpływu na progresję histologiczną choroby. Pemafibrat może stać się nowym standardem terapii dodatkowej u pacjentów z PBC niepełnie odpowiadających na UDCA, szczególnie przy ryzyku zaburzeń nerkowych.